Uso clinico di diuretici in caso di insufficienza cardiaca, cirrosi e sindrome nefrosica

I diuretici svolgono un ruolo significativo nella farmacologia e nelle opzioni di trattamento in medicina. Questo documento mira a rivedere e valutare l'uso clinico dei diuretici in condizioni che portano a un sovraccarico di liquidi nel corpo come insufficienza cardiaca, cirrosi e sindrome nefrosica. Per conoscere i principi del trattamento è essenziale comprendere i meccanismi fisiopatologici sottostanti che causano la necessità della diuresi nel corpo umano. Esistono varie classi di diuretici, ciascuna con una modalità d'azione unica. Si raccomanda un approccio sistemico per la gestione sulla base delle attuali linee guida, a partire dai tiazidici e procedendo ai diuretici dell'ansa. La prima condizione per la discussione nel documento è l'insufficienza cardiaca. Il trattamento dell'ascite nella cirrosi epatica con spironolattone come agente primario è evidenziato con ulteriori opzioni terapeutiche. Infine, vengono discusse e raccomandate le scelte di gestione della sindrome nefrosica a partire dalla restrizione di base del sodio fino alle terapie diuretiche combinate. Vengono discussi i principali effetti collaterali.

1. Contesto

La scelta dell'uso appropriato dei diuretici in pazienti con insufficienza cardiaca, sindrome nefrosica e cirrosi richiede una comprensione della fisiopatologia di queste condizioni edematose. Queste malattie portano a ritenzione di sodio e acqua nei pazienti, causando effetti dannosi sulla loro morbilità e mortalità. L'insufficienza cardiaca riduce la gittata cardiaca e la cirrosi provoca una progressiva vasodilatazione arteriosa sistemica, che alla fine porta all'ascite [1]. La sindrome nefrosica causa ritenzione attraverso barriere glomerulari difettose, induzione del nefrone distale e permeabilità capillare alterata [2]. Porta anche a ipoalbuminemia, che riduce la pressione oncotica plasmatica, causando indirettamente edema [3].

L'ipotesi di regolazione del volume del fluido corporeo suggerisce una via di circolazione comune per i tre disturbi [4]. Di conseguenza, il riempimento insufficiente dovuto alla bassa gittata cardiaca o alla vasodilatazione periferica porta all'attivazione del sistema nervoso simpatico e al rilascio di arginina vasopressina non osmotica. Di conseguenza, la ridotta erogazione di acqua e sodio nei siti dei dotti collettivi oltre all'attività adrenergica renale induce il sistema renina-angiotensina aldosterone, che migliora il riassorbimento tubulare [1, 4-6].

I tubuli collettori corticali sono il sito primario per contribuire alla formazione dell'edema nella sindrome nefrosica. Questi sono costituiti principalmente da cellule principali e intercalate che funzionano per riassorbire sodio e acqua ed espellere il potassio. La ritenzione di sodio è causata principalmente dall'induzione trascrizionale della pompa Na / K / ATPasi. Questa attivazione è indipendente dall'aldosterone e dalla vasopressina [7]. L'impostazione del gradiente elettrochimico dalla pompa Na / K / ATPasi spinge il sodio attraverso le membrane apicali contenenti canali epiteliali del sodio (ENaC). Una barriera di filtrazione glomerulare difettosa perde proteasi plasmatiche come plasmina, prostasina e callicreina che causano l'attivazione proteolitica di ENaC [8, 9]. L'aumentata ritenzione di sodio attraverso i suddetti meccanismi insieme a proteinuria e ipoalbuminemia attraverso una barriera di filtrazione glomerulare alterata porta all'espansione del volume extracellulare asimmetrico [2, 9].

Come descritto in precedenza, due processi fisiopatologici causano la formazione di edema. In primo luogo, le variazioni delle pressioni capillari promuovono il movimento del fluido dal compartimento vascolare all'interstizio. In secondo luogo, i reni causano ritenzione di sodio e acqua [10]. Di conseguenza, vi è una marcata espansione del volume extracellulare totale con il volume plasmatico mantenuto vicino ai livelli normali. Clinicamente questi eventi hanno un grande significato. La perfusione tissutale viene riportata alla normalità attraverso un'adeguata compensazione al prezzo di espandere il grado di edema nella maggior parte dei disturbi edematosi che causano ritenzione di acqua e sodio [10]. La terapia diuretica drena il fluido edematoso provocando il recupero dai sintomi dovuti all'edema, ma raramente si traduce in una diminuzione della perfusione tissutale. D'altra parte, la disfunzione renale primaria porta a ritenzione idrica renale inappropriata in cui sono gonfiati sia i volumi plasmatici che interstiziali. Quindi, la terapia diuretica non può causare effetti negativi significativi poiché il fluido superfluo viene escreto [10].

La farmacologia delle varie classi di diuretici è importante da conoscere per l'applicazione clinica. Tutte le classi di diuretici hanno meccanismi d'azione diversi; tuttavia varie forme di diuretici di una classe hanno caratteristiche farmacologiche simili [11]. Ad esempio, poiché tutti i diuretici dell'ansa funzionano in modo simile, l'aggiunta di un altro diuretico dell'ansa dopo uno con un dosaggio appropriato che non mostra la risposta non è giustificata. Si raccomanda invece una terapia di combinazione con la somministrazione di diverse classi di diuretici [11, 12].

I diuretici tiazidici agiscono bloccando il trasportatore del cloruro di sodio [12] e i diuretici dell'ansa agiscono inibendo la pompa del cloruro di sodio-potassio nel grosso arto ascendente dell'ansa di Henle [13]. L'amiloride e il triamterene bloccano i canali del sodio apicali nel nefrone distale [14, 15]. Tutti i diuretici tranne lo spironolattone raggiungono questi siti di trasporto luminale attraverso il fluido tubulare. Lo spironolattone lega in modo competitivo i recettori nel sito di scambio sodio-potassio dipendente dall'aldosterone nel tubulo renale contorto distale. Ad eccezione dei diuretici osmotici, tutti i diuretici vengono secreti attivamente nelle urine dalle cellule dei tubuli prossimali. Le anse, i tiazidi e l'acetazolamide vengono secreti attraverso la via dell'acido organico mentre l'amiloride e il triamterene vengono secreti attraverso la via della base organica [12, 14, 15]. Questi farmaci sfuggono all'ultrafiltrazione del glomerulo a causa del loro elevato legame alle proteine, oltre il 95% [11, 12]. La Figura 1 delinea le strategie di gestione di base impiegate nelle tre principali condizioni edematose.

2. Uso di diuretici nell'insufficienza cardiaca

L'insufficienza cardiaca è la principale causa di morbilità tra gli anziani americani. Rappresenta più di 1 milione di ricoveri ospedalieri all'anno negli Stati Uniti [16]. Dopo il ricovero, il 50% dei pazienti con scompenso cardiaco viene ricoverato in ospedale entro 6 mesi e il 25-30% muore a 1 anno [17]. Numerosi studi clinici non sono riusciti a dedurre una strategia di terapia farmacologica universale per trattare lo scompenso cardiaco acuto riducendo la mortalità o i tassi di riospedalizzazione [18]. Il registro dello scompenso cardiaco acuto (ADHERE), che comprende oltre 105.000 pazienti ospedalizzati, ha mostrato che il 90% di loro veniva trattato con diuretici dell'ansa endovenosa e il 30% mostrava resistenza alla terapia diuretica [19]. Questi pazienti soffrivano di segni e sintomi che includevano dispnea (89%), rantoli polmonari (67%) ed edema periferico (66%) [19].

I diuretici sono ben consolidati come terapia di prima linea per i pazienti con scompenso cardiaco con congestione [20]. Una meta-analisi che valuta i benefici dei diuretici nell'insufficienza cardiaca cronica ha mostrato una diminuzione della mortalità (3 studi, 202 pazienti) e un peggioramento dell'insufficienza cardiaca (2 studi, 169 pazienti) nei pazienti rispetto al placebo. Alcuni studi clinici (4 studi, 169 pazienti) hanno anche dimostrato che i diuretici hanno migliorato la tolleranza all'esercizio nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica rispetto ai controlli attivi [20]. I diuretici hanno anche stabilito la loro superiorità rispetto alle strategie basate sui dispositivi. In uno studio randomizzato controllato (RCT) che ha coinvolto 188 pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca scompensata acuta, scarsa funzionalità renale e congestione persistente, il trattamento con diuretici per via endovenosa è stato confrontato con l'ultrafiltrazione. I diuretici si sono dimostrati più efficaci nel preservare la funzione renale e hanno avuto effetti avversi minori rispetto all'ultrafiltrazione. Gli effetti avversi gravi confrontati sono stati insufficienza renale e cardiaca, anemia, trombocitopenia ed emorragia gastrointestinale [21].

L'insufficienza cardiaca congestizia lieve viene inizialmente gestita con un diuretico tiazidico [11]. Tuttavia, i diuretici dell'ansa (p. Es., Furosemide, torsemide o bumetanide) sono i principali farmaci utilizzati nel trattamento dell'insufficienza cardiaca [22]. Una grave insufficienza cardiaca causa una diminuzione della velocità di assorbimento dei diuretici dell'ansa. Pertanto, il picco di risposta si verifica 4 ore o più dopo la somministrazione della dose [23]. La furosemide ha un assorbimento orale variabile dal 10% al 100% mentre la bumetanide e la torsemide hanno una capacità di assorbimento più vicina al 100% [12, 22]. Gli studi dimostrano che i pazienti affetti da insufficienza cardiaca (classe II o III della New York Heart Association (NYHA)) hanno da 1/3 a 1/4 della risposta natriuretica alla dose massima efficace di diuretici dell'ansa. La somministrazione di dosi moderate a intervalli ridotti può aumentare la risposta. Tuttavia, somministrare dosi elevate non provoca alcun cambiamento nella risposta [12].

I diuretici dell'ansa sono somministrati mediante una curva dose-risposta di tipo soglia. La furosemide viene iniziata con 20 mg e può essere aumentata fino a 40 mg in base alla risposta diuretica. Le dosi orali singole massime di furosemide per i pazienti con filtrazione glomerulare normale variano da 40 a 80 mg e la dose massima giornaliera è di 600 mg. Se è già stata somministrata la dose massima, si raccomanda di aumentare la frequenza della dose a 2 o 3 volte al giorno. Bumetanide viene somministrato a una dose che va da 2 a 3 mg al giorno (dose orale iniziale: da 0,5 a 1,0 mg, dose massima: 10 mg al giorno) mentre la torsemide viene somministrata a 20-50 mg al giorno (dose orale iniziale: da 5 a 10 mg, massimo: 200 mg al giorno) [24, 25].

Diversi studi [26-29] hanno dimostrato che la torsemide e la bumetanide sono più efficaci della furosemide nel trattamento dell'insufficienza cardiaca. Questi agenti hanno mostrato superiorità nel ridurre sintomi come dispnea e affaticamento e hanno determinato un aumento della perdita di peso. È stata anche osservata una significativa diminuzione dei tassi di riammissione in ospedale e di mortalità per tutte le cause [26-29]. Questi risultati possono essere attribuiti alla maggiore biodisponibilità di torsemide e bumetanide rispetto alla furosemide come descritto sopra. La torsemide, inoltre, ha un'emivita più lunga sia della furosemide che della bumetanide [26].

I diuretici per via endovenosa sono considerati più potenti delle dosi orali e vengono utilizzati nell'insufficienza cardiaca avanzata. La furosemide viene inizialmente somministrata a una dose compresa tra 20 e 40 mg o fino a 2,5 volte la dose orale precedentemente non riuscita. In caso di mancata risposta, la dose può essere raddoppiata e ripetuta a intervalli di 2 ore fino al raggiungimento dei livelli di dose massimi consentiti. Le dosi massime per via endovenosa in pazienti con normale filtrazione glomerulare sono da 160 a 200 mg di furosemide, da 20 a 40 mg di torsemide o da 1 a 2 mg di bumetanide. Se un paziente ha una disfunzione renale, si raccomandano dosi massime di bolo più elevate: da 160 a 200 mg di furosemide, da 100 a 200 mg di torsemide o da 4 a 8 mg di bumetanide [25].

Una meta-analisi Cochrane di 8 studi (254 pazienti) ha dimostrato una scarsa evidenza di conferire la supremazia dell'infusione continua di diuretici dell'ansa rispetto all'iniezione in bolo nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. I risultati hanno mostrato un aumento insignificante dell'effetto diuretico e un migliore profilo di sicurezza della forma di infusione continua [39]. Un recente RCT pilota monocentrico ha dimostrato che l'infusione continua di furosemide potrebbe portare a una migliore diuresi e una maggiore riduzione dei livelli di peptide natriuretico di tipo b (BNP) per i pazienti ricoverati rispetto alle iniezioni in bolo di furosemide. Tuttavia, l'infusione continua è stata associata a peggioramento della funzionalità renale, ricoveri più lunghi e tassi più elevati di episodi avversi durante il follow-up [40]. Una recente ampia revisione e meta-analisi (10 studi, 518 pazienti) non ha mostrato differenze significative né nell'efficacia né nella sicurezza dell'infusione continua di diuretico dell'ansa rispetto alle iniezioni in bolo in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata acuta [41]. È stata condotta un'altra meta-analisi per risolvere la disparità negli studi precedenti, che includeva 18 RCT (936 pazienti). I risultati non hanno mostrato un aumento significativo della diuresi con la forma di infusione continua. Tuttavia, questa revisione ha descritto che, somministrando una dose di carico e seguendola con un'infusione continua di diuretico ad ansa, si ottiene una diuresi sostanziale nei pazienti ospedalizzati [42]. Tutti gli studi e le revisioni hanno convenuto che ulteriori studi più ampi sono giustificati per esaminare se i benefici esplorati possono convertirsi in migliori risultati clinici [39-42].

La terapia diuretica di combinazione (CDT), che comprende un'ansa più un diuretico tiazidico, è raccomandata per superare la resistenza diuretica in pazienti con grave sovraccarico di volume, refrattaria a un dosaggio adeguato (furosemide EV, da 160 a 320 mg al giorno) di diuretico dell'ansa per via endovenosa [30]. Questo approccio produce sinergia diuretica tramite "blocco sequenziale del nefrone". I diuretici tiazidici bloccano il riassorbimento del sodio nei tubuli distali e possono quindi antagonizzare l'adattamento renale alla terapia con diuretici dell'ansa cronica. Ciò migliora la resistenza ai diuretici secondaria alla ritenzione di sodio di rimbalzo. È stato dimostrato che l'uso di CDT provoca perdita di peso, miglioramento sintomatico, diminuzione della congestione sistemica, dimissioni ospedaliere e prevenzione della riammissione. Tuttavia, un'attenta ispezione e un monitoraggio frequente degli elettroliti e dei test di funzionalità renale sono essenziali all'inizio della CDT poiché questa terapia può portare a grave ipopotassiemia. Metolazone a una dose iniziale di 2. Si consigliano 5 mg al giorno per un dosaggio da 2 a 3 volte alla settimana in ambiente ambulatoriale. Una dose giornaliera iniziale di 10 mg di metolazone è suggerita per i pazienti ricoverati con un limite di 3 giorni al corso del farmaco [30].

Studi clinici come il Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES trial) e l'Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy Study and Survival Study (EPHESUS trial) hanno dimostrato i benefici dell'uso di antagonisti dell'aldosterone (spironolattone o eplerenone) oltre ai diuretici dell'ansa [43, 44]. Lo studio RALES ha dimostrato una riduzione del 30% della mortalità per tutte le cause, con una dose media di spironolattone di 26 mg al giorno e una riduzione del 35% dei ricoveri per insufficienza cardiaca [43, 45]. In un paziente affetto da insufficienza cardiaca scompensata con sovraccarico di liquidi che mostra resistenza ai diuretici dell'ansa, possono essere considerate come opzione dosi natriuretiche di antagonisti dell'aldosterone (spironolattone da 50 a 100 mg al giorno) [46]. Lo studio EPHESUS ha anche mostrato il beneficio dell'eplerenone nel diminuire la morbilità a dosi comprese tra 25 e 50 mg al giorno in pazienti con insufficienza cardiaca dopo un infarto miocardico acuto e disfunzione sistolica ventricolare sinistra [44]. Una meta-analisi (8 studi, 3929 pazienti) ha accertato che l'uso aggiuntivo di un antagonista dell'aldosterone (spironolattone, eplerenone o canrenone) nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA da I a II) riduce la mortalità e i tassi di riospedalizzazione e migliora la funzione cardiaca con l'inversione del rimodellamento del ventricolo sinistro [47].

Un altro approccio positivo verso l'insufficienza cardiaca resistente ai diuretici è la combinazione di diuretici dell'ansa ad alte dosi per via endovenosa con soluzioni saline ipertoniche. Gli studi hanno dimostrato che questo trattamento è efficace e ben tollerato (creatinina sierica <2,5 mg / dL) fornendo sollievo sintomatico e diminuendo la riospedalizzazione e la mortalità a lungo termine [31, 48, 49]. Un RCT ha arruolato 170 pazienti con insufficienza cardiaca congestizia refrattaria (classe IV NYHA) che non rispondevano alla furosemide orale ad alte dosi. Il trattamento di questi pazienti con infusione endovenosa di furosemide (da 500 a 1000 mg) più soluzione salina ipertonica (150 mL di 1,4% -4,6% NaCl) due volte al giorno in 30 minuti ha mostrato una migliore diuresi giornaliera e natriuresi oltre a un miglioramento della qualità della vita attraverso il sollievo di segni e sintomi di congestione. È stato osservato anche un beneficio a lungo termine nella riduzione del tasso di mortalità rispetto al gruppo che riceveva bolo endovenoso di furosemide (da 500 a 1000 mg) due volte al giorno, senza soluzione salina ipertonica (tasso di sopravvivenza del 55% contro il 13%) [31].

L'efficacia degli antagonisti del recettore V2 nel trattamento della ritenzione idrica e dell'iponatriemia nell'insufficienza cardiaca grave è incoraggiante. Conivaptan può essere usato per via parenterale per i pazienti ricoverati per 4 giorni, mentre il tolvaptan viene somministrato per via orale per il primo giorno per trattare l'iponatriemia ei livelli sierici di sodio vengono monitorati ogni 6-8 ore [1]. L'uso di tolvaptan può essere un'alternativa efficace a breve termine, ma il suo uso può essere limitato dal suo prezzo [48]. L'evidenza suggerisce anche che tolvaptan può correggere efficacemente l'iponatriemia cronica fino a 2 anni con effetti collaterali minimi (aumento della minzione, sete) [1, 50].

3. Uso di diuretici nella cirrosi con ascite

La terapia di prima linea solitamente consigliata include la restrizione del sodio a 88 mmol / d (2000 mg di sodio al giorno) [51]. I diuretici orali e l'astinenza totale dall'alcol sono entrambi considerati la seconda linea di trattamento [11]. Lo spironolattone è il diuretico di prima linea raccomandato per un paziente con cirrosi ed edema, che inizia con una dose di 50 mg. Con la sua lunga emivita, le dosi vengono modificate dopo 3 o 4 giorni. La titolazione massima a volte richiede dosi più elevate, fino a 400 mg al giorno. Tuttavia, questo può causare ginecomastia [11, 12]. Lo spironolattone, quando usato da solo, era efficace quanto la sua terapia combinata con furosemide [32]. In alternativa, si può usare l'amiloride, iniziando con 5 mg al giorno e titolando fino a 20 mg al giorno. Tuttavia non è efficace quanto lo spironolattone [51].

In caso di risposta inadeguata allo spironolattone, i diuretici tiazidici vengono aggiunti al regime. A seconda dello stato renale del paziente, possono essere utilizzate dosi da 40 mg al giorno a un massimo di 160 mg al giorno. I tiazidici vengono sospesi se il paziente non risponde dopo 3 giorni e sostituiti con un diuretico dell'ansa. Nei pazienti con insufficienza renale, si preferiscono dosi frequenti di quantità moderate invece di una singola dose elevata. Se i risultati non sono desiderabili, è possibile aggiungere al regime spironolattone e tiazidi. In tutti i pazienti dovrebbe essere prescritta una restrizione salina nella dieta [11, 12].

Confrontando l'efficacia di furosemide e spironolattone in uno studio comparativo randomizzato, l'attività del sistema renina-angiotensina ha dimostrato di alterare l'azione di questi diuretici. I pazienti con livelli elevati di renina e aldosterone non hanno risposto alla furosemide, ma sono stati trattati con successo con 300 mg al giorno di spironolattone [52]. Rispetto alla furosemide, la torsemide a lunga durata d'azione ha prodotto una maggiore produzione urinaria [53]. Risultati simili sono stati ottenuti in un RCT condotto per oltre 70 giorni con torsemide rispetto alla furosemide [54]. La somministrazione di octreotide in combinazione con diuretici non solo ha soppresso sia i livelli di glucagone plasmatico che il sistema renina-angiotensina, migliorando così l'emodinamica portale e sistemica [55].

In uno studio prospettico di coorte, l'albumina sierica umana è stata somministrata a pazienti che avevano una concentrazione di albumina sierica inferiore a 3,5 g / dL ed erano in trattamento con furosemide e spironolattone. La perdita di peso corporeo registrata dipendeva dalla quantità di albumina sierica umana somministrata invece della dose di diuretici [56]. È stata osservata una riduzione della concentrazione di renina plasmatica in pazienti trattati con albumina sierica umana associata a terapia diuretica [57].

La terapia combinata di 200 mg al giorno di canrenoato di potassio e 50 mg al giorno di furosemide è risultata più efficace rispetto alla terapia sequenziale nei pazienti con ascite moderata. Complicazioni come l'iperkaliemia erano più profonde nei pazienti trattati con terapia sequenziale [58]. Il canrenato di potassio e lo spironolattone appartengono entrambi alla famiglia degli antagonisti dell'aldosterone, avendo un metabolita comune chiamato canrenone, lo spironolattone è più potente e ha inoltre metaboliti contenenti zolfo, che hanno un'elevata clearance renale, consentendo così l'accesso al loro sito di attività attraverso il tubulare renale fluido [59]. Per il trattamento dell'ascite tesa nei pazienti ospedalizzati, la paracentesi terapeutica insieme agli espansori plasmatici ha sostituito la terapia diuretica e si traduce in un minor numero di complicanze. Tuttavia, in seguito devono essere somministrati diuretici di mantenimento per prevenire le recidive [60].

4. Uso di diuretici nella sindrome nefrosica

La sindrome nefrosica è definita dalla presenza di proteinuria, edema, iperlipidemia e ipoalbuminemia. L'incidenza della sindrome nefrosica è di circa 3 nuovi casi su 100.000 ogni anno negli adulti [33]. Oltre alla gestione della malattia sottostante, il trattamento della sindrome nefrosica comprende la limitazione della proteinuria e l'induzione della diuresi per ridurre il sovraccarico di liquidi. La chiave per un trattamento efficace è creare un bilancio di sodio negativo. Ai pazienti viene chiesto di limitare l'assunzione di sodio con la dieta (<100 mmol al giorno; 3 g al giorno), limitare l'assunzione di liquidi (1,5 litri al giorno) e assumere diuretici. L'edema deve essere attenuato gradualmente evitando una diuresi vigorosa che può portare a disturbi elettrolitici, danno renale acuto e tromboembolismo secondario all'emoconcentrazione [33].

A causa dei bassi livelli sierici di albumina, la diffusione dei diuretici nel compartimento extracellulare è aumentata. Pertanto, può essere necessaria una combinazione di albumina e diuretico per ottenere livelli adeguati di diuretico dell'ansa nel sito attivo. Un'infusione di 30 mg di furosemide con 25 g di albumina può migliorare la diuresi. La secrezione tubulare di furosemide non è influenzata da questa terapia combinata. Tuttavia, ciò potrebbe non essere applicabile ai pazienti con concentrazioni di albumina sierica inferiori a 2 g / dL. Pertanto, in tali pazienti le terapie combinate possono essere teoricamente utili [61-63]. Inoltre, con una minore clearance della creatinina, sono necessarie dosi maggiori di diuretico per ottenere un farmaco libero e non legato adeguato nel sito di azione [11, 12].

La co-somministrazione di furosemide con albumina è stata approvata in un RCT con risultati che hanno mostrato una maggiore produzione di urina ed escrezione di sodio [64]. Una meta-analisi ha rivelato che la combinazione di furosemide e albumina in pazienti ipoalbuminici ha dimostrato risultati significativi solo entro le prime 8 ore rispetto al maggior volume di urina e all'escrezione di sodio. I risultati nelle 24 ore successive non erano significativi [65]. Un altro studio ha avuto risultati contrastanti e ha concluso che le combinazioni di furosemide e albumina dovrebbero essere riservate ai pazienti resistenti ai diuretici con grave ipoalbuminemia [66].

La sfida è somministrare la giusta quantità di dose che raggiungerà il sito attivo. La dose maggiore, nota anche come dose massima, è un bolo EV di furosemide, da 160 a 200 mg o l'equivalente di bumetanide e torsemide. La somministrazione di tali dosi produce i massimi risultati, tuttavia va notato che l'effetto massimo è solo il 20% del sodio filtrato [11].

Ci sono prove che indicano che l'aggiunta di tiazidici con diuretici dell'ansa aumenta l'efficacia complessiva [11]. La combinazione metolazone-furosemide di diuretici è stata confrontata con la combinazione tiazide-furosemide e si è concluso che risultati simili si sono verificati con entrambe le combinazioni [67]. La scelta dei diuretici combinati dipende fortemente dalla farmacocinetica del farmaco. L'azione del metolazone non differisce molto dai tiazidici eccetto per il fatto che la sua emivita di eliminazione è molto più lunga fino a 2 giorni [11]. In uno studio che valuta l'effetto a lungo termine del metolazone in pazienti con sindrome nefrosica, è stata osservata perdita di edema e miglioramento del controllo della pressione sanguigna. Inoltre, l'aggiunta di furosemide ha potenziato la diuresi [68].

In uno studio prospettico che valutava il trattamento di bambini con edema grave e sindrome nefrosica, i diuretici sono stati usati da soli in pazienti con espansione del volume contraria al regime dei diuretici con albumina in pazienti con contrazione del volume. Il razionale era il sovraccarico di liquidi associato alla somministrazione di albumina. Ai pazienti con espansione di volume è stata somministrata furosemide EV a 1 mg / kg per dose fino a 40 mg due volte al giorno e spironolattone orale a 2,5 mg / kg per dose divisa due volte al giorno fino a 100 mg. Lo studio ha concluso che il trattamento con i soli diuretici nel gruppo di età pediatrica era sicuro ed efficace [69]. A tre bambini è stata somministrata una combinazione di mannitolo e furosemide, che ha portato a risultati promettenti di riduzione del peso del 10-30% ed edema in una settimana [70].

5. Effetti avversi dei diuretici

I diuretici tiazidici sono noti per causare ipopotassiemia che può provocare aritmie [34, 35]. Lo stato ipokaliemico provoca un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. La correzione dei livelli di potassio risolve questa intolleranza al glucosio. I tiazidici competono con l'acido urico nella secrezione tubulare renale, che alla fine precipita l'iperuricemia. Questo stato può essere gestito assumendo farmaci che riducono l'acido urico come l'allopurinolo insieme ai tiazidici [36]. I diuretici dell'ansa sono noti per causare nefrite interstiziale e reazioni cutanee. I cicli devono essere attentamente monitorati, specialmente a dosi elevate poiché possono precipitare un'ototossicità transitoria. La somministrazione di diuretici dell'ansa è anche associata a ipopotassiemia, che potrebbe causare aritmie cardiache e portare alla mortalità [37]. I diuretici dell'ansa e tiazidici riducono il corpo non solo di potassio ma anche di magnesio. Il loro uso sinergico si traduce in ulteriori perdite di questi cationi. L'integrazione orale e / o diuretici risparmiatori di potassio vengono utilizzati per recuperare da queste perdite [11, 12]. Lo spironolattone, antagonista del recettore dei mineralcorticoidi, ma non l'eplerenone, può provocare ginecomastia [11, 12]. Con lo spironolattone è stata osservata una maggiore incidenza di iperkaliemia. Gli effetti collaterali gastrointestinali e la ginecomastia erano più pronunciati quando veniva utilizzata una combinazione di spironolattone e furosemide rispetto a una combinazione di amiloride e furosemide [38].

La figura 2 illustra gli effetti collaterali comuni dei principali diuretici.

6. Conclusioni

Una diuresi efficace e adeguata può essere ottenuta in pazienti con insufficienza cardiaca, cirrosi e sindrome nefrosica con l'approccio terapeutico ideale della terapia diuretica. La terapia dovrebbe essere diretta prima al meccanismo della malattia primaria e successivamente al paziente [11, 12]. Ogni disturbo sottostante influenza l'azione del diuretico somministrato; pertanto, la scelta corretta del farmaco è essenziale per una gestione efficace [12].