Uno studio mostra che gli antibatterici sulfamidici sono in grado di invertire la resistenza all'azolo nella Candida albicans

Le specie Candida sono una delle principali cause di infezioni del flusso sanguigno negli Stati Uniti e hanno un tasso di mortalità che si avvicina al 50%. Il trattamento di linea della candidemia raccomandato dalla Infectious Diseases Society of America è un agente antifungino echinocandinico, con fluconazolo come agente alternativo dopo la conferma dell'assenza di resistenza all'azolo.3 I farmaci azolici hanno vantaggi rispetto alle echinocandine, inclusi i costi e le opzioni orali.

Le strategie sinergiche che potrebbero superare la resistenza all'azolo possono svolgere un ruolo clinico importante nel trattamento della candidemia. Rapporti precedenti hanno dimostrato la capacità di alcuni farmaci di invertire la resistenza all'azolo in vitro.4 Tuttavia, le concentrazioni di farmaco necessarie per ottenere l'effetto non erano ottenibili in vivo e alcuni farmaci sono noti per possedere effetti avversi significativi. Rapporti preliminari hanno mostrato un'attività sinergica di agenti sulfamidici in combinazione con agenti antifungini azolici per l'infezione da C albicans e in combinazione con caspofungin per l'infezione da Aspergillus.5-7 Eldesouky e colleghi hanno confermato questo effetto per sulfonamidi in combinazione con farmaci azolici contro C albicans, con promettenti attività in vivo. Le concentrazioni dei farmaci sulfamidici che hanno raggiunto l'effetto di riduzione della concentrazione minima inibente (MIC) nei farmaci azolici erano pari o inferiori alle loro concentrazioni terapeutiche plasmatiche clinicamente ottenibili.

I ricercatori hanno testato 21 farmaci antibatterici sulfamidici approvati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti in combinazione con fluconazolo contro i ceppi di C albicans resistenti all'azolo utilizzando un test a scacchiera. Il sinergismo, l'antagonismo e un effetto neutro sono stati determinati utilizzando un indice di concentrazione inibitoria frazionaria. Quindici farmaci sulfamidici hanno mostrato attività sinergica, di cui 5 a concentrazioni farmacologiche ottenibili clinicamente nel plasma: sulfametossazolo, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfadimetossina e sulfametossipiridazina. Studi di cinetica di crescita utilizzando un ceppo C albicans resistente con una combinazione di 16 mg / mL di sulfametossazolo e 1 mcg / mL di fluconazolo hanno mostrato una forte inibizione della crescita.

Ulteriori studi hanno esaminato la capacità delle combinazioni di farmaci di inibire la formazione di biofilm di C albicans. Diverse combinazioni di sulfonamide / fluconazolo sono state testate contro i ceppi 12 C albicans. Molte delle combinazioni hanno mostrato una maggiore inibizione della formazione di biofilm rispetto al solo fluconazolo (fino al 40% vs 15%). La combinazione sulfonamide / fluconazolo è stata anche efficace nel ridurre il carico fungino nel modello di infezione da verme C elegans, con risultati che si avvicinano a una riduzione media del 50% del carico fungino nei vermi infettati con un ceppo di C albicans resistente all'azolo rispetto a quelli trattati con fluconazolo da solo. I ricercatori hanno tentato di identificare un potenziale meccanismo per la sinergia farmacologica osservata. Sebbene la maggior parte dei farmaci risensibilizzanti agli azolici sembra funzionare inibendo la sovraespressione delle pompe di efflusso dei farmaci, ciò non era vero per i farmaci sulfonamidici. È stato dimostrato che l'attività sinergica dei farmaci sulfamidici è correlata al loro meccanismo antibatterico di inibizione della produzione di folati. I ricercatori hanno ipotizzato che l'inibizione della via del folato fungino da parte dei farmaci sulfamidici portasse a una restrizione della via di biosintesi dell'ergosterolo della Candida.

Saranno necessari ulteriori studi in vivo e meccanicistici per esplorare ulteriormente l'utilità clinica di questa combinazione di farmaci; tuttavia, questi studi preliminari forniscono prove convincenti per l'uso sinergico di agenti sulfamidici con antimicotici azolici.

Riferimenti 1. Eldesouky, et al, Antimicrob Agents Chemother. 2018, doi: 10.1128 / AAC.00701-17.

  1. Gonzalez de Molina, FJ, Leon, C, Ruiz-Santana, S, Saavedra, P & Group, CIS Valutazione della mortalità attribuibile alla candidemia in pazienti critici utilizzando l'analisi di corrispondenza del punteggio di propensione. Crit Care 16, R105 (2012).
  2. Whaley, SG, et al. Resistenza agli antifungini azolici in Candida albicans e specie emergenti di Candida non albicans. Frontiers in microbiology 7, 2173 (2016).
  3. Pappas, PG, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 62, e1-50 (2016).
  4. Liu, S, et al. Effetto sinergico del fluconazolo e dei bloccanti dei canali del calcio contro la Candida albicans resistente. PLoS One 11, e0150859 (2016).
  5. Beggs, WH & Sarosi, GA Attività combinata di ketoconazolo e 5-fluorocitosina su lieviti potenzialmente patogeni. Agenti antimicrob Chemother 21, 355-357 (1982).
  6. Yekutiel, A, Shalit, I, Shadkchan, Y & Osherov, N. Attività in vitro di caspofungin combinato con sulfametossazolo contro isolati clinici di Aspergillus spp. Agenti antimicrob Chemother 48, 3279-3283 (2004).