Una nuova mutazione genetica può portare alla progressiva perdita della funzione motoria

Questi tipi di scoperte sottolineano l'importanza delle famiglie che si offrono volontarie per partecipare alla ricerca clinica. "Questo caso illustra in modo eccellente come lo studio intensivo di bambini con disturbi neurologici molto rari possa portare rapidamente a una conoscenza approfondita di una specifica condizione genetica, nonché scoprire misteri del sistema nervoso rilevanti per un ampio spettro di disturbi", ha detto Walter J Koroshetz, MD, direttore di NINDS.

Nel loro rapporto, i ricercatori hanno esaminato un bambino di 10 anni con neuropatia progressiva ad esordio precoce che colpisce principalmente la sua capacità di camminare, afferrare ed eseguire abilità motorie fini. Quando è stata analizzata la composizione genetica completa del paziente, o genoma, è stata trovata una mutazione nel gene associato alla proteina KCC3. Questa proteina è importante per la capacità delle cellule di rispondere al gonfiore.

Quando un neurone si gonfia, KCC3 è coinvolto nel meccanismo che spinge il fluido fuori, riportando la cellula alla normalità. In assenza di questa proteina (in quella che viene chiamata una mutazione con perdita di funzione), può verificarsi un gonfiore estremo dei neuroni, che a sua volta porta a danni ai nervi.

Nello studio, la mutazione del paziente ha influenzato la capacità di KCC3 di spegnersi una volta che non era più necessario, portando a neuroni contrari con effetto opposto che non riescono a comunicare correttamente. Questa viene definita mutazione con guadagno di funzione, che fa sì che la proteina interessata si comporti in un modo nuovo e dannoso.

"Questa proteina, KCC3, è stata collegata ad altre forme di neuropatia in passato", ha affermato Carsten G. Bonnemann, MD, ricercatore senior nella sezione Neuromuscular and Neurogenetic Disorders of Childhood al NINDS e autore senior dell'articolo. "Ciò che è unico qui è che questa è la prima volta che abbiamo visto una mutazione con guadagno di funzione nella proteina KCC3 che porta alla neuropatia".

Le mutazioni KCC3 con perdita di funzione influenzano spesso lo sviluppo del cervello, producendo cambiamenti cognitivi dannosi oltre a neuropatie sia sensoriali che motorie. Al contrario, il paziente descritto in questo rapporto aveva neuropatia solo nei motoneuroni e non mostrava cambiamenti comportamentali o evolutivi.

"Volevamo dare uno sguardo più da vicino agli effetti diretti di questa mutazione sui muscoli e sui nervi, così abbiamo creato un modello murino con lo stesso cambiamento genetico del nostro paziente", ha detto il dott. Bonnemann. "Quando abbiamo testato questo topo, abbiamo riscontrato molti degli stessi deficit fisici, inclusi problemi di movimento e coordinazione, e una diminuzione della capacità dei neuroni di inviare segnali ai muscoli. Questo dimostra che questa mutazione è probabilmente la causa principale per la neuropatia del nostro paziente ".

Mentre l'esatto meccanismo che causa la neuropatia rimane poco chiaro e sarà al centro di ulteriori studi, l'identificazione di uno specifico target molecolare, KCC3, apre la porta a studi di potenziali trattamenti che utilizzano farmaci approvati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Uno di questi farmaci, la furosemide (noto anche con il suo nome commerciale, Lasix), è un diuretico prescritto per trattare la ritenzione di liquidi, i disturbi renali e l'ipertensione. La furosemide fa parte di una classe di farmaci che inibisce la funzione di KCC3 in modo inalterato e persino potenziato dalla mutazione del guadagno di funzione.

"Siamo stati in grado di identificare cosa fa questa particolare mutazione, quindi abbiamo un obiettivo specifico per lo sviluppo terapeutico. Poiché la furosemide inibisce la funzione del trasportatore che è attivato in modo improprio nel nostro paziente, un giorno potremmo essere in grado di utilizzare farmaci come la furosemide per intervenire nella progressione delle neuropatie causate da questo tipo di mutazione ", ha affermato il dott.