Trimetoprim – Wikidoc

Redattore capo: C. Michael Gibson, MS, MD [1]; Capo redattore associato: Gloria Picoy [2]

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Panoramica

Trimetoprim è un antagonista dell'acido folico approvato dalla FDA per il trattamento dell'infezione del tratto urinario non complicata. Le reazioni avverse comuni includono prurito ed eruzione cutanea.

Indicazioni e dosaggio per adulti

Indicazioni e dosaggio con etichetta FDA (adulti)

Malattia infettiva delle vie urinarie non complicata

Dosaggio: 100 mg di trimetoprim ogni 12 ore o 200 mg di trimetoprim ogni 24 ore, ciascuno per 10 giorni.
Causato da Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, specie Enterobacter e specie Staphylococcus coagulasi-negativo, incluso S. saprophyticus.

Uso e dosaggio fuori etichetta (adulti)

Sono disponibili informazioni limitate sull'uso di trimetoprim off-label supportato dalle linee guida nei pazienti adulti.

Infezione batterica dell'occhio
Infezione da HIV – polmonite da Pneumocystis

Indicazioni e dosaggio pediatrici

Indicazioni e dosaggio con etichetta FDA (pediatrico)

Ci sono informazioni limitate riguardanti le indicazioni e il dosaggio di Trimetoprim con etichetta FDA (pediatrica) nell'etichetta del farmaco.

Uso e dosaggio fuori etichetta (pediatrico)

Utilizzo supportato dalle linee guida

Sono disponibili informazioni limitate sull'uso di trimetoprim off-label supportato dalle linee guida nei pazienti pediatrici.

Uso non supportato dalle linee guida

– Infezione batterica dell'occhio
Controindicazioni

Trimetoprim è controindicato negli individui ipersensibili al trimetoprim e in quelli con anemia megaloblastica documentata dovuta a carenza di folati.

– Gravi reazioni di ipersensibilità sono state segnalate raramente in pazienti in terapia con trimetoprim. È stato riportato che trimetoprim interferisce raramente con l'emopoiesi, specialmente se somministrato a dosi elevate e / o per periodi prolungati.
– La presenza di segni clinici come mal di gola, febbre, pallore o porpora può essere un segnale precoce di gravi malattie del sangue.
– Se si nota uno qualsiasi di questi segni in un paziente in trattamento con trimetoprim, è necessario eseguire un esame emocromocitometrico completo e il farmaco viene interrotto se si riscontra una riduzione significativa della conta di qualsiasi elemento ematico formato.
Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, comprese le compresse di trimetoprim, è stata segnalata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) e può variare in gravità da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon determinando una crescita eccessiva di C. difficile.
– C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. I ceppi di C. difficile che producono l'ipertossina causano un aumento della morbilità e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere la colectomia. La CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito dell'uso di antibiotici. È necessaria un'attenta anamnesi poiché è stato segnalato che CDAD si verifica oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.
– Se si sospetta o si conferma CDAD, potrebbe essere necessario interrompere l'uso in corso di antibiotici non diretti contro C. difficile. Devono essere istituiti una gestione appropriata dei liquidi e degli elettroliti, l'integrazione di proteine, il trattamento antibiotico di C. difficile e la valutazione chirurgica come clinicamente indicato.
Reazioni avverse

Esperienza in studi clinici

Gli effetti avversi riscontrati più spesso con trimetoprim sono stati eruzione cutanea e prurito.

Eruzione cutanea, prurito ed eruzioni cutanee fototossiche. Ai regimi di dosaggio raccomandati di 100 mg bid o 200 mg qd, ciascuno per 10 giorni, l'incidenza di eruzione cutanea è compresa tra 2,9% e 6,7%. Negli studi clinici che hanno utilizzato dosi elevate di trimetoprim, è stata osservata un'elevata incidenza di rash. Questi rash erano maculopapulari, morbilliformi, pruriginosi e generalmente da lievi a moderati, che si manifestavano da 7 a 14 giorni dopo l'inizio della terapia.
Ipersensibilità

– Sono state ricevute rare segnalazioni di dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e anafilassi.
Gastrointestinale

Disagio epigastrico, nausea, vomito e glossite. È stato notato un aumento delle transaminasi sieriche e della bilirubina, ma il significato di questo risultato è sconosciuto. Raramente è stato segnalato ittero colestatico.
Ematologico

Trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia megaloblastica e metaemoglobinemia.
Metabolico

Iperkaliemia, iponatriemia.
Neurologico

La meningite asettica è stata segnalata raramente.
Miscellanea

Febbre e aumento dei livelli di BUN e creatinina sierica.
Esperienza postmarketing

Ci sono informazioni limitate sull'esperienza post-marketing di Trimetoprim nell'etichetta del farmaco.

Interazioni farmacologiche

Trimetoprim può inibire il metabolismo epatico della fenitoina. Trimetoprim, somministrato a un dosaggio clinico comune, ha aumentato l'emivita della fenitoina del 51% e ha diminuito il tasso di clearance metabolica della fenitoina del 30%. Quando si somministrano questi farmaci contemporaneamente, si dovrebbe essere attenti a possibili effetti eccessivi della fenitoina.

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Categoria di gravidanza (FDA): C Trimetoprim ha dimostrato di essere teratogeno nel ratto quando somministrato a dosi 40 volte la dose umana. In alcuni studi sui conigli, l'aumento complessivo della perdita fetale (feti morti, riassorbiti e malformati) è stato associato a dosi sei volte la dose terapeutica umana.

Sebbene non ci siano studi ampi e ben controllati sull'uso di trimetoprim in donne in gravidanza, Brumfitt e Pursell, 3 in uno studio retrospettivo, hanno riportato l'esito di 186 gravidanze durante le quali la madre ha ricevuto placebo o trimetoprim in combinazione con sulfametossazolo. L'incidenza di anomalie congenite è stata del 4,5% (3 su 66) in coloro che hanno ricevuto placebo e del 3,3% (4 su 120) in coloro che hanno ricevuto trimetoprim e sulfametossazolo. Non ci sono state anomalie nei 10 bambini le cui madri hanno ricevuto il farmaco durante il primo trimestre. In un sondaggio separato, Brumfitt e Pursell non hanno inoltre riscontrato anomalie congenite in 35 bambini le cui madri avevano ricevuto trimetoprim e sulfametossazolo al momento del concepimento o subito dopo.

Poiché trimetoprim può interferire con il metabolismo dell'acido folico, trimetoprim deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Effetti non teratogeni

La somministrazione orale di trimetoprim ai ratti a una dose di 70 mg / kg / die, a partire dall'ultimo terzo della gestazione e continuando durante il parto e l'allattamento, non ha causato effetti deleteri sulla gestazione o sulla crescita e sulla sopravvivenza dei cuccioli. Categoria di gravidanza (AUS): B3 Non esistono linee guida dell'Australian Drug Evaluation Committee (ADEC) sull'uso di Trimetoprim nelle donne in gravidanza.

Manodopera e consegna

Non ci sono linee guida della FDA sull'uso di Trimetoprim durante il travaglio e il parto.

Madri che allattano

Trimetoprim è escreto nel latte materno. Poiché trimetoprim può interferire con il metabolismo dell'acido folico, è necessario prestare attenzione quando trimetoprim viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore a 2 mesi non sono state stabilite. L'efficacia del trimetoprim come agente singolo non è stata stabilita nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni.

Uso geriatico

Gli studi clinici sulle compresse di trimetoprim non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nella risposta tra i pazienti anziani e quelli più giovani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito iniziando dal limite inferiore dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.

Sono state pubblicate segnalazioni di casi di iperkaliemia in pazienti anziani in trattamento con trimetoprim-sulfametossazolo.6 È noto che il trimetoprim viene escreto sostanzialmente dai reni e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, è necessario prestare attenzione nella selezione della dose e può essere utile monitorare le concentrazioni di potassio e monitorare la funzione renale calcolando la clearance della creatinina.

Genere

Non ci sono linee guida della FDA sull'uso di Trimetoprim rispetto a specifiche popolazioni di genere.

Gara

Non ci sono linee guida della FDA sull'uso di Trimetoprim rispetto a specifiche popolazioni razziali.

Insufficienza renale

Non è raccomandato l'uso di trimetoprim in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 15 ml / min. Per i pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml / min, la dose deve essere di 50 mg ogni 12 ore.

Insufficienza epatica

Non ci sono linee guida della FDA sull'uso di Trimetoprim in pazienti con insufficienza epatica.

Femmine con potenziale riproduttivo e maschi

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva generale nei ratti trattati con trimetoprim in dosi orali fino a 70 mg / kg / giorno per i maschi e 14 mg / kg / giorno per le femmine.

Pazienti immunocompromessi

Non esiste una guida della FDA sull'uso di Trimetoprim in pazienti immunocompromessi.

Amministrazione e monitoraggio

Orale

Monitoraggio

Ci sono informazioni limitate sul monitoraggio di Trimetoprim nell'etichetta del farmaco.

IV Compatibilità

Sono disponibili informazioni limitate sulla compatibilità di Trimetoprim e somministrazioni EV.

Sovradosaggio

Acuto

Segni di sovradosaggio acuto con trimetoprim possono comparire dopo l'ingestione di 1 grammo o più del farmaco e includono nausea, vomito, vertigini, mal di testa, depressione mentale, confusione e depressione del midollo osseo.

Il trattamento consiste in lavanda gastrica e misure generali di supporto. L'acidificazione delle urine aumenterà l'eliminazione renale di trimetoprim. La dialisi peritoneale non è efficace e l'emodialisi è solo moderatamente efficace nell'eliminazione del farmaco.

Cronico

L'uso di trimetoprim a dosi elevate e / o per periodi di tempo prolungati può causare depressione del midollo osseo che si manifesta come trombocitopenia, leucopenia e / o anemia megaloblastica. Se si verificano segni di depressione del midollo osseo, trimetoprim deve essere interrotto e al paziente deve essere somministrato leucovorin; Alcuni ricercatori hanno raccomandato da 5 a 15 mg di leucovorin al giorno.

Farmacologia

NOI

B3 (AU) C (US)

Solo prescrizione (S4) (AU)? (CA) POM (Regno Unito) [[Farmaco da prescrizione|Modello: solo Unicode]] (Stati Uniti)

Base debole lipofila batteriostatica strutturalmente correlata alla pirimetamina, si lega e inibisce in modo reversibile l'enzima batterico diidrofolato reduttasi, bloccando selettivamente la conversione dell'acido diidrofolico nella sua forma funzionale, acido tetraidrofolico. Questo esaurisce il folato, un cofattore essenziale nella biosintesi degli acidi nucleici, con conseguente interferenza con l'acido nucleico batterico e la produzione di proteine.

Struttura

Trimetoprim è 5 – [(3,4,5-trimetossifenil) metil] -2,4-pirimidindiammina. È un composto amaro, inodore, di colore da bianco a giallo chiaro con un peso molecolare di 290,32 e la formula molecolare C14H18N4O3. La formula strutturale è:

Ci sono informazioni limitate sulla farmacodinamica del trimetoprim nell'etichetta del farmaco.

Trimetoprim viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Esiste nel sangue come forme non legate, legate alle proteine e metabolizzate. Dal dieci al venti percento del trimetoprim viene metabolizzato, principalmente nel fegato; il resto viene escreto immodificato nelle urine. I principali metaboliti del trimetoprim sono gli ossidi 1 e 3 e i derivati idrossilati 3'- e 4'. La forma libera è considerata la forma terapeuticamente attiva. Circa il 44% del trimetoprim è legato alle proteine plasmatiche.

Le concentrazioni sieriche medie di picco di circa 1,0 mcg / mL si verificano da 1 a 4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose da 100 mg. Una singola dose da 200 mg darà luogo a livelli sierici circa il doppio. L'emivita del trimetoprim varia da 8 a 10 ore. Tuttavia, i pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa mostrano un aumento dell'emivita del trimetoprim, che richiede un aggiustamento del regime posologico o il mancato utilizzo del farmaco in tali pazienti. Durante uno studio di 13 settimane su trimetoprim somministrato a un dosaggio giornaliero di 200 mg (50 mg qid), la concentrazione media minima allo stato stazionario del farmaco è stata di 1,1 mcg / ml. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte entro 2 o 3 giorni dalla somministrazione cronica e sono state mantenute per tutto il periodo sperimentale.

L'escrezione di trimetoprim avviene principalmente dai reni attraverso la filtrazione glomerulare e la secrezione tubulare. Le concentrazioni urinarie di trimetoprim sono considerevolmente più alte delle concentrazioni nel sangue. Dopo una singola dose orale di 100 mg, le concentrazioni urinarie di trimetoprim variavano da 30 a 160 mcg / mL durante il periodo da 0 a 4 ore e scendevano a circa 18-91 mcg / mL durante il periodo da 8 a 24 ore. Una singola dose orale di 200 mg produrrà livelli di trimetoprim nelle urine circa il doppio. Dopo somministrazione orale, dal 50% al 60% di trimetoprim viene escreto nelle urine entro 24 ore, circa l'80% di questo è trimetoprim non metabolizzato.

Poiché la normale flora vaginale e fecale è la fonte della maggior parte dei patogeni che causano infezioni del tratto urinario, è importante considerare la distribuzione del trimetoprim in questi siti. Le concentrazioni di trimetoprim nelle secrezioni vaginali sono costantemente maggiori di quelle trovate simultaneamente nel siero, essendo tipicamente 1,6 volte le concentrazioni dei campioni di siero ottenuti simultaneamente. Una quantità sufficiente di trimetoprim viene escreta nelle feci per ridurre o eliminare in modo marcato gli organismi sensibili al trimetoprim dalla flora fecale.

Trimetoprim attraversa anche la barriera placentare ed è escreto nel latte materno.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi

Con trimetoprim non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno.

Mutagenesi

Trimetoprim ha dimostrato di essere non mutageno nel test di Ames. In studi presso due laboratori, non è stato rilevato alcun danno cromosomico in cellule ovariche di criceto cinese coltivate a concentrazioni di circa 500 volte i livelli plasmatici umani; a concentrazioni di circa 1000 volte i livelli plasmatici umani in queste stesse cellule, un basso livello di danno cromosomico è stato indotto in uno dei laboratori. Non sono state osservate anomalie cromosomiche nei leucociti umani in coltura a concentrazioni di trimetoprim fino a 20 volte i livelli plasmatici umani allo stato stazionario. Non sono stati rilevati effetti cromosomici nei linfociti periferici di soggetti umani che ricevevano 320 mg di trimetoprim in combinazione con un massimo di 1600 mg di sulfametossazolo al giorno per un massimo di 112 settimane.

Studi clinici

Ci sono informazioni limitate sugli studi clinici sul trimetoprim nell'etichetta del farmaco.

Come viene fornito

Compresse di Trimetoprim 100 mg in flaconi da 100.
Compresse di Trimetoprim 200 mg in flaconi da 100.

Conservazione

Conservare tra 20 ° e 25 ° C (68 ° e 77 ° F)

immagini

Immagini di farmaci

Pannello di visualizzazione di pacchetti ed etichette

Informazioni sulla consulenza al paziente

I pazienti devono essere informati che i farmaci antibatterici, comprese le compresse di trimetoprim, USP devono essere usati solo per trattare le infezioni batteriche. Non trattano le infezioni virali (p. Es., Il comune raffreddore). Quando le compresse di trimetoprim, USP vengono prescritte per il trattamento di un'infezione batterica, i pazienti devono essere informati che sebbene sia comune sentirsi meglio nelle prime fasi della terapia, il farmaco deve essere assunto esattamente come indicato. Saltare le dosi o non completare l'intero ciclo di terapia può (1) diminuire l'efficacia del trattamento immediato e (2) aumentare la probabilità che i batteri sviluppino resistenza e non siano trattabili in futuro con compresse di trimetoprim, USP o altri farmaci antibatterici.

La diarrea è un problema comune causato dagli antibiotici che di solito termina quando l'antibiotico viene interrotto. A volte, dopo l'inizio del trattamento con antibiotici, i pazienti possono sviluppare feci acquose e sanguinolente (con e senza crampi allo stomaco e febbre) anche due o più mesi dopo aver assunto l'ultima dose dell'antibiotico. In tal caso, i pazienti devono contattare il proprio medico il prima possibile.

Precauzioni con l'alcol

Non è stata stabilita l'interazione alcool-trimetoprim. Parla con il tuo medico degli effetti dell'assunzione di alcol con questo farmaco.