Trimetoprim: una panoramica

Il TMP è un antibiotico sintetico che si lega all'enzima diidrofolato reduttasi (DHFR) inibendo la via di sintesi dell'acido folico (Brogden et al., 1982).

Da: Nanostructures for Antimicrobial Therapy, 2017

Plasmide
Creatinina
Diidrofolato reduttasi
Antibiotici
Sulfametossazolo
Sulfonamidi
Gene annidato
Batterio
Escherichia coli
Antimicrobici

Bhaskar Das, Sanjukta Patra, in Nanostructures for Antimicrobial Therapy, 2017

3.3.5.2 Trimetoprim

Il TMP è un antibiotico sintetico che si lega all'enzima diidrofolato reduttasi (DHFR) inibendo la via di sintesi dell'acido folico (Brogden et al., 1982). È ampiamente utilizzato nel trattamento delle infezioni del tratto urinario e della polmonite da Pneumocystis jiroveci. Tuttavia, a causa dell'uso diffuso di TMP, i ceppi patogeni resistenti al TMP sono emersi come un grave problema clinico. Il meccanismo della resistenza al TMP include l'impermeabilità della parete cellulare al TMP, vie metaboliche alternative e la produzione dell'enzima DHFR resistente al TMP cromosomico o plasmidico (Huovinen, 1987).

Trattamento di malattie infettive

Sulfonamidi e Trimetoprim

Stephen H. Zinner, Kenneth H. Mayer, in Mandell, Douglas e Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases (ottava edizione), 2015

Trimetoprim deve la sua attività alla potente inibizione della diidrofolato reduttasi batterica, che è il passaggio enzimatico dopo il passaggio della sintesi dell'acido folico bloccato dai sulfonamidi. Trimetoprim è da 50.000 a 100.000 volte più attivo contro la diidrofolato reduttasi batterica che contro l'enzima umano. Trimetoprim interferisce con la conversione del diidrofolato in tetraidrofolato, il precursore dell'acido folinico e infine della sintesi delle purine e del DNA (Fig. 33-3). Il blocco sequenziale della stessa via biosintetica da parte dei sulfonamidi e del trimetoprim determina un alto grado di attività sinergica contro un ampio spettro di microrganismi. Gli esseri umani non sintetizzano l'acido folico ma lo richiedono nella loro dieta e la sintesi delle purine umane non è influenzata in modo significativo dall'inibizione enzimatica del trimetoprim.30

Trattamento dell'ipokaliemia e dell'iperkaliemia

Kamel S. Kamel,… Mitchell L. Halperin, in Therapy in Nephrology & Hypertension (terza edizione), 2008

Iperkaliemia indotta da trimetoprim

Trimetoprim e pentamidina causano iperkaliemia bloccando gli ENaC nel CCD.58 Sebbene frequentemente segnalato in pazienti che hanno sindrome da immunodeficienza acquisita e hanno ricevuto alte dosi di trimetoprim per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii, trimetoprim causa un aumento della PK anche se usato a dosi convenzionali. I pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita potrebbero anche avere altre cause che li rendono inclini allo sviluppo di un grado più grave di iperkaliemia (spostamento di K + dalle cellule, diminuzione dell'escrezione di K + a causa del basso flusso nel CCD a causa di un basso tasso di consegna di osmoli (NaCl e urea) al CCD2).

L'uso di un diuretico dell'ansa può aiutare aumentando il volume erogato al CCD, che abbasserà la concentrazione di trimetoprim nel suo lume; sarà necessaria una quantità sufficiente di NaCl per difendere il volume ECF. Poiché trimetoprim blocca gli ENaC solo quando il farmaco è nella sua forma carica (protonata), l'aumento del pH del fluido luminale nel CCD dovrebbe diminuire la forma cationica del trimetoprim e minimizzare l'effetto anticaliuretico di questo farmaco.59 Induzione di bicarbonaturia con acetazolamide e l'uso di un i diuretici dell'ansa sono opzioni terapeutiche razionali in un paziente con iperkaliemia in cui è necessaria la continuazione del trimetoprim. Tuttavia, sarebbe necessario somministrare NaCl e NaHCO3 sufficienti per evitare rispettivamente un volume ECF contratto e acidosi metabolica.

Chemioterapia delle infezioni

Derek G. Waller BSc (HONS), DM, MBBS (HONS), FRCP, Anthony P. Sampson MA, PhD, FHEA, FBPhS, in Medical Pharmacology and Therapeutics (quinta edizione), 2018

Trimetoprim può essere usato da solo o, meno comunemente, è combinato con la sulfametossazolo sulfametossazolo come cotrimossazolo.

Trimetoprim inibisce la diidrofolato reduttasi, che converte il diidrofolato in tetraidrofolato (vedere Fig. 51.4). L'enzima batterico è inibito a concentrazioni molto più basse di trimetoprim rispetto alla sua controparte dei mammiferi. La combinazione di trimetoprim con sulfametossazolo (come cotrimossazolo) agisce sinergicamente per prevenire la sintesi dei folati da parte dei batteri. Tuttavia, la resistenza al componente sulfametossazolo e l'incidenza di effetti indesiderati limitano il valore di questa combinazione.

Spettro di attività

Il trimetoprim ha un'attività batteriostatica ad ampio spettro contro i batteri Gram-positivi e Gram-negativi. In molte infezioni del tratto urinario e respiratorio il solo trimetoprim dà risultati simili alla combinazione con sulfametossazolo. Il cotrimossazolo è efficace contro il protozoo Pneumocystis jirovecii, che causa la polmonite nelle persone con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) o altre immunodeficienze, e questa è ora la sua principale indicazione (vedi sotto).

La resistenza al trimetoprim è comune e si manifesta in vari modi, inclusa la produzione di diidrofolato reduttasi mutata, che è insensibile al farmaco.

Farmacocinetica

Trimetoprim è ben assorbito dall'intestino e la maggior parte viene eliminato immodificato dai reni; ha un'emivita di 9-17 ore. Il cotrimossazolo è disponibile per uso endovenoso.

Effetti indesiderati

Nausea, vomito, diarrea e irritazione alla bocca, tutti generalmente lievi.

Eruzioni cutanee.

Depressione del midollo osseo.

La carenza di folato, che porta a cambiamenti megaloblastici nel midollo osseo, è rara tranne nelle persone con riserve di folato esaurite.

Farmaci antimicrobici

RS Vardanyan, VJ Hruby, in Synthesis of Essential Drugs, 2006

Il trimetoprim, 2,4-diammino-5- (3 ′, 4 ′, 5′-trimetossibenzil) pirimidina (33.1.51), è sintetizzato in vari modi. Il primo schema di sintesi inizia con l'estere etilico dell'acido 3,4,5-trimetossideidrocinnamico, che viene formilato con formiato di etile usando il sodio come base per creare un enolo dell'estere semialdeide 3 ′, 4 ′, 5′-trimetossibenzilmalonico (33.1.49), che subisce una reazione di eterociclizzazione con guanidina per produrre 2-ammino-4-idrossi-5- (3 ′, 4 ′, 5′-trimetossibenzil) pirimidina (33.1.50). La successiva sostituzione del gruppo idrossile nel prodotto risultante con cloro utilizzando ossicloruro di fosforo e quindi con un gruppo amminico utilizzando ammoniaca fornisce il trimetoprim desiderato [45-47].

Tutte le altre sintesi iniziano con 3,4,5-trimetossibenzaldeide. Secondo uno di essi, la condensazione della 3,4,5-trimetossibenzaldeide con 3-etossi- o 3-anilinopropionitrile dà il corrispondente derivato benzilidenico (33.1.52), che per reazione diretta con guanidina dà trimetoprim [48-51].

Trimetoprim è stato anche sintetizzato condensando 3,4,5-trimetossibenzaldeide con acido malonico dinitrile in una reazione di Knoevenagel, che forma il derivato (33.1.53), che è parzialmente ridotto all'enammina (33.1.54) dall'idrogeno usando un palladio su catalizzatore di carbonio, che reagendo con la guanidina si trasforma in trimetoprim [52,53].

Infine, trimetoprim può essere sintetizzato in un modo che utilizza anche una condensazione Knoevenagel di 3,4,5-trimetossibenzaldeide come primo passaggio, ma questa volta con etil cianoacetato, che fornisce un derivato ilidene (33.1.55). Il doppio legame in questo prodotto viene ridotto dall'idrogeno su un palladio su catalizzatore di carbonio, dando 3 ', 4', 5'-trimetossi-benzilcanoacetico estere (33.1.56). Reagendo in una reazione di eterociclizzazione con guanidina si ottiene il trimetoprim desiderato [54,55].

Trimetoprim ha un ampio spettro di attività antimicrobica. È 20-100 volte più attivo del sulfametossazolo rispetto alla maggior parte delle forme batteriche. Trimetoprim è attivo nei confronti di batteri Gram-positivi, aerobi come Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis e vari tipi di Streptococcus e Listeria monocytogenes. Il trimetoprim è inferiore ai sulfonamidi contro le forme di Nocardia. È attivo nei confronti dei batteri Gram-negativi, aerobici come la maggior parte di E. coli, Enterobacter, Proteus, Klebsiella, Providencia, Morganella, Serratia marcescens, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica che sono sensibili al trimetoprim. Trimetoprim è attivo anche nei confronti di Legionella, Acinetobacter, Vibrio, Aeromonas, Pseudomonas maltophila, P. cepacia, sebbene P. aeruginosa sia resistente al trimetoprim.

Haemophilus influenzae e H. ducreyi sono sensibili al trimetoprim. I patogeni Neisseria (meningococchi e gonococchi) e Branhamella catarrhalis sono moderatamente resistenti al trimetoprim, sebbene siano molto sensibili a una combinazione di trimetoprim e sulfametossazolo. I batteri anaerobici in generale sono resistenti al trimetoprim, sebbene una combinazione di trimetoprim-sulfametossazolo abbia un effetto su di loro. Anche Pneumocystis carinii è sensibile a questa combinazione.

La resistenza batterica al trimetoprim può originarsi per una serie di ragioni: incapacità del farmaco di penetrare attraverso la membrana (P. aeruginosa); la presenza di diidrofolato reduttasi che non è sensibile all'inibizione da trimetoprim; sovrapproduzione di diidrofolato reduttasi e mutazione espressa come dipendenza tminica, quando l'organismo richiede timina esogena per sintetizzare il DNA, cioè bypassare il blocco metabolico causato dal trimetoprim.

La resistenza a una combinazione di trimetoprim-sulfametossazolo è sempre meno frequente rispetto a quando uno qualsiasi di questi farmaci viene utilizzato separatamente. Questa combinazione di farmaci, nota con i nomi commerciali cotrimoxazolo, bactrim, biseptol, sulfatrim e molti altri, viene utilizzata per il trattamento di infezioni del tratto respiratorio, infezioni del tratto urinario, infezioni gastriche, infezioni chirurgiche, enterite, meningite, e altre malattie.