TMP-SMZ: Stai attento

Raramente si sente parlare di problemi con il vecchio standby, TMP-SMZ, ma c'è un crescente corpo di letteratura che suggerisce che i medici devono diffidare degli effetti collaterali potenzialmente gravi del farmaco.

Trimetoprim – sulfametossazolo (di seguito, TMP-SMZ – e noto anche come co-trimazolo dagli inglesi) è senza dubbio tra gli antibiotici più comunemente prescritti nel contesto della DE. In passato, il suo utilizzo era ampiamente limitato al trattamento delle infezioni della vescica. Ma ora, nell'era delle infezioni da MRSA che causano la maggior parte degli ascessi cutanei, TMP-SMZ è diventato uno degli antibiotici chiave per trattare queste infezioni.

Generalmente TMP-SMZ è considerato un farmaco molto sicuro. Raramente senti parlare di allergie ad esso o di altri problemi. Ma non così in fretta. C'è una crescente letteratura che suggerisce che coloro che prescrivono questo farmaco necessitano di un maggiore livello di rispetto per i potenziali effetti collaterali gravi causati da questa combinazione di farmaci.

Sebbene ci siano alcuni nuovi farmaci per anticoagulanti, stimati in oltre 2,3 milioni di persone affette da fibrillazione atriale, è probabile che ci vorrà molto tempo per convertire i pazienti a loro e, come tale, i medici di emergenza continueranno a vedere pazienti che assumono warfarin per anni venire.

Perché la preoccupazione? Perché gli antibiotici prevedibilmente fanno sì che i pazienti che assumono warfarin aumentino i loro livelli di INR – e alcuni sono più capaci di farlo rispetto ad altri. Il rischio di emorragia maggiore con warfarin è di circa il 2% all'anno e il tasso di mortalità è stato stimato al 13%. Tutti i medici di emergenza hanno visto le gravi complicanze emorragiche associate al warfarin. Quello che non vogliamo fare è essere la causa dell'emorragia nei nostri pazienti che assumono warfarin a causa di una prescrizione non informata

TMP-SMZ sembra essere tra i peggiori antibiotici colpevoli in quanto non solo influenza i batteri nell'intestino che sono necessari per la produzione di vitamina K (necessaria per la sintesi epatica dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X), ma compete con il warfarin per il catabolismo attraverso la famosa via P450.

Ecco uno studio che dimostra in modo drammatico gli effetti di TMP-SMZ rispetto ad altri antibiotici (la maggior parte degli antibiotici può influenzare la flora intestinale e la produzione di vitamina K). In breve, entro pochi giorni dall'inizio del trattamento antibiotico l'aumento medio dell'INR con azitromicina è stato dello 0,5 con il 31% dei pazienti aumentato al di fuori dell'intervallo terapeutico; L'uso di levofloxacina ha aumentato l'INR in media dello 0,8 spingendo il 39% al di fuori dell'intervallo terapeutico e TMP-SMZ ha aumentato i livelli di INR dell'1,8 spingendo il 69% al di fuori dell'intervallo terapeutico con il 31% con un INR di 5 o superiore e il 13% con complicanze emorragiche. Anche se la cifra del 13% sembra molto alta, il punto è che gli effetti di TMP-SMZ sono sostanziali e coerenti.

IL RISCHIO DI ECCELLENTE AGULAZIONE CON USO ANTIBIOTICO IN PAZIENTI AMBULATORI SU REGIMENS DI WARFARIN STABILI Glasheen, JJ, et al, J Gen Intern Med 20 (7): 653, luglio 2005

SFONDO: Sebbene un'interazione tra warfarin e vari antibiotici sia stata citata come causa di overanticoagulazione, ci sono solo dati limitati su cambiamenti specifici nell'INR associati all'uso di antibiotici.

METODI: Gli autori, del Denver VA Medical Center, hanno valutato retrospettivamente i cambiamenti nell'INR in pazienti con un INR stabile durante un regime di mantenimento con warfarin, ai quali è stata poi prescritta terazosina (un gruppo di controllo di 29 pazienti, poiché la terazosina non ha interazioni documentate con warfarin), azitromicina (32 pazienti), levofloxacina (27 pazienti) o trimetoprim-sulfametossazolo (TMP / SMX) (16 pazienti).

RISULTATI: La durata mediana del follow-up è stata di 6-7 giorni nei gruppi antibiotici e 17 giorni nel gruppo terazosina e l'età media dei pazienti era 70. C'è stata una diminuzione media dell'INR di 0,1 nel gruppo terazosina, mentre l'INR aumentato in media di 0,5 nel gruppo azitromicina, 0,8 nel gruppo levofloxacina e 1,8 nel gruppo TMP / SMX. Un aumento dell'INR al di sopra dell'intervallo terapeutico è stato osservato nel 31% e nel 39% dei gruppi azitromicina e levofloxacina e nel 69% del gruppo TMP / SMX. I tassi corrispondenti di INR superiori a 4 erano rispettivamente del 16%, 19% e 44%. Nel gruppo TMP / SMX, il 38% ha mostrato un aumento medio dell'INR di 2 o più punti, il 31% ha avuto un INR di 5 o superiore e il 13% ha sviluppato un evento di sanguinamento avverso (rispetto a nessuno dei pazienti negli altri gruppi).

CONCLUSIONI: Questo piccolo studio quantifica i cambiamenti nell'INR associati all'uso di azitromicina, levofloxacina e (soprattutto) TMP / SMX tra i pazienti trattati con warfarin. 18 riferimenti 11/05 – # 27

Il seguente studio indica che l'abbassamento preventivo della dose di warfarin può limitare il rischio di overanticoagulazione con la prescrizione di TMP-SMZ. Ma guarda cosa è successo all'INR quando non c'è stata alcuna riduzione della dose di warfarin: l'INR era superiore a 4 su 8 su 9 pazienti e superiore a 6 su 4 su 9.

IMPATTO DELLA RIDUZIONE PREVENTIVA DELLA DOSE DI WARFARIN SULL'ANTICOAGULAZIONE DOPO L'INIZIAZIONE DI TRIMETHOPRIM-SULFAMETOSSAZOLO O LEVOFLOXACINA Ahmed, A., et al, J Thrombolysis 26 (1): 44, agosto 2008

SFONDO: Poiché alcuni antibiotici possono potenziare gli effetti del warfarin, i pazienti in terapia anticoagulante con warfarin di mantenimento spesso vengono sottoposti a ripetuti test INR entro diversi giorni dall'inizio di questi agenti. Alcuni esperti preferiscono una riduzione preventiva della dose di warfarin quando i pazienti vengono trattati con questi antibiotici.

METODI: In questo studio controllato, dell'Università del Michigan, 40 pazienti in profilassi di mantenimento con warfarin che richiedevano un trattamento con trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX) o levofloxacina (antibiotici noti per potenziare il warfarin) sono stati assegnati per essere gestiti con la riduzione preventiva della dose di warfarin del 10-20% (18 pazienti, scelti a discrezione di un infermiere della clinica anticoagulante) o alle cure abituali con misurazione precoce dell'INR dopo l'inizio del ciclo di antibiotici (22 pazienti).

RISULTATI: L'INR medio al basale era di circa 2,5 in entrambi i gruppi. La riduzione media della dose di warfarin nel gruppo di intervento è stata di circa il 16%. L'INR è stato ricontrollato dopo una media di 5,1 giorni nel gruppo di intervento e 4,7 giorni nei controlli. Tra i pazienti trattati con TMP-SMX, l'INR di follow-up era superiore a 4,0 in 2/8 pazienti del gruppo di intervento (25%) ma in 8/9 controlli (90%) ed era superiore a 6,0 in 4/9 pazienti di controllo. Tra i pazienti trattati con levofloxacina, l'INR di follow-up è stato superiore a 4,0 in 0/10 pazienti del gruppo di intervento ma in 5/13 controlli (39%); l'INR era subterapeutico in 4/10 pazienti del gruppo di intervento (40%) che assumevano levofloxacina.

CONCLUSIONI: Gli autori suggeriscono che la riduzione preventiva della dose di warfarin sembra essere una strategia efficace nei pazienti che richiedono un ciclo di TMP-SMX, ma che il test INR di follow-up dopo circa cinque giorni potrebbe essere più appropriato in quelli che hanno iniziato un ciclo di levofloxacina. 15 riferimenti ([email protected] – nessuna ristampa) 1/09 – # 22

Vuoi altri motivi per fare attenzione con TMP-SMZ? In uno studio ad ampio raggio sulle interazioni farmaco-farmaco (INTERAZIONI DROGA-DROGA TRA PAZIENTI ANZIANI OSPITALIZZATI PER TOSSICITÀ DA FARMACI Juurlink, DN, et al, JAMA 289 (13): 1652, 2 aprile 2003), è stato osservato chetra 179.986 pazienti che assumevano gliburide, l'odds ratio aggiustato (OR) per il ricovero ospedaliero per ipoglicemia entro una, due o tre settimane dopo l'esposizione al cotrimossazolo era 6,6, 5,7 e 4,9, rispettivamente, rispetto ai pazienti di controllo trattati con gliburide che lo hanno fatto non sviluppare ipoglicemia. Quindi l'ipoglicemia che richiede il ricovero è un'altra preoccupazione quando si prescrive TMP-SMZ. Altri studi hanno mostrato risultati simili con glipizide e, infatti, una vasta gamma di antibiotici è stata associata all'ipoglicemia con la teoria che l'infezione che viene trattata è in qualche modo correlata.

TMP-SMZ è anche in cima alla lista degli antibiotici per causare la sindrome di Steven-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. In particolare, il rischio relativo grezzo con TMP-SMZ è stato segnalato come 172 (con un intervallo di confidenza da 75 a 396)

L'iperkaliemia è una preoccupazione comune nella DE. Anche in questo caso, TMP-SMZ può essere un contributo significativo. Il documento seguente ha notato un aumento di quasi sette volte dei ricoveri per iperkaliemia nei pazienti anziani trattati con ACE inibitori o ARB a cui è stato prescritto TMP-SMZ in concomitanza. Ci sono più casi clinici di TMP-SMZ che causano anche iponatriemia grave.

IPERKALEMIA INDOTTA DA TRIMETHOPRIM-SULFAMETOSSAZOLO IN PAZIENTI CHE RICEVONO INIBITORI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Antoniou, T., et al, Arch Intern Med 170 (12): 1045, 28 giugno 2010

SFONDO: Sia gli ACE-inibitori che gli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB) sono associati a un rischio di sviluppo di iperkaliemia. Questo rischio può essere esacerbato dalla somministrazione concomitante di farmaci che compromettono l'escrezione di potassio, come il trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX), che è strutturalmente simile all'amiloride diuretico risparmiatore di potassio e riduce l'escrezione urinaria di potassio di circa il 40%.

METODI: Gli autori, da St. Mary's Hospital di Toronto, ha eseguito uno studio caso-controllo basato sulla popolazione per valutare la relazione tra il trattamento con un ACE inibitore o ARB e lo sviluppo di iperkaliemia in pazienti di età pari o superiore a 66 anni a cui è stato prescritto un antibiotico comunemente usato per il trattamento dell'infezione del tratto urinario (TMP-SMX, amoxicillina, norfloxacina, ciprofloxacina o nitrofurantoina). Lo studio ha incluso 367 casi di pazienti ricoverati per iperkaliemia entro 14 giorni dall'inizio del trattamento antibiotico e 1.417 pazienti di controllo abbinati che ricevevano anche un ACE inibitore o ARB in aggiunta a uno degli antibiotici in studio ma che non erano stati ricoverati per iperkaliemia.

RISULTATI: Rispetto al trattamento con amoxicillina come antibiotico di riferimento, l'odds ratio (OR) aggiustato per il ricovero ospedaliero per iperkaliemia in associazione al trattamento con TMP-SMX era 6,7 ​​(IC 95% 4,5-10,0). Al contrario, gli OR per un ricovero ospedaliero correlato a iperkaliemia con l'uso di uno degli altri antibiotici erano 0,8-1,1 (con tutti gli IC al 95% che superavano 1,0). CONCLUSIONI: Questo studio dimostra un aumento di quasi sette volte del rischio di ospedalizzazione per iperkaliemia nei pazienti anziani gestiti con un ACE inibitore o ARB a cui è stato prescritto trimetoprim-sulfametossazolo. Pertanto, sarebbe prudente evitare l'uso di TMP-SMX in questa popolazione quando sono disponibili altre opzioni antibiotiche. 23 riferimenti ([email protected] – nessuna ristampa) 11/10 – # 22

Alcuni pazienti sono particolarmente inclini agli effetti avversi prodotti da TMP-SMZ. I pazienti affetti da AIDS in trattamento per Pneumocystis carinii con TMP-SMZ corrono un rischio notevolmente aumentato di reazioni cutanee quando assumono questo farmaco combinato con circa il 40% che mostra eruzioni cutanee.

TMP-SMZ può anche causare trombocitopenia, leucopenia e neutropenia. Spesso i bambini febbrili sottoposti a TMP-SMZ avranno inizialmente una conta dei bianchi elevata, ma a ripetizione dei test il giorno successivo o giù di lì avranno una conta dei bianchi più normalizzata. Si potrebbe facilmente presumere che la riduzione della conta dei bianchi sia causata dalla risoluzione dell'infezione da parte dell'antibiotico mentre è abbastanza probabile che la riduzione della conta sia dovuta agli effetti ematologici di TMP-SMZ.