Quindi cosa significa tutto questo clinicamente?

Ci siamo spesso chiesti perché vengono prescritti così tanti colliri antibiotici. La nostra ipotesi migliore è che quando i medici vengono presentati con gli occhi rossi e non sono sicuri della diagnosi, passano a una prova terapeutica innocua. Dopotutto, gli antibiotici, in generale, sono certamente sicuri, ma non hanno alcun effetto terapeutico a meno che non ci siano batteri patologici proliferanti sulla superficie oculare. Per fortuna, la storia naturale di molte malattie dell'occhio esterno è rapidamente auto-limitante, e quindi c'è almeno l'apparenza di un effetto terapeutico.

Parlando del potere del placebo, un articolo di Marc Abelson, MD, et al, nell'American Journal of Ophthalmology del giugno 2008, ha rilevato che quando si confronta l'azitromicina topica con il veicolo, il tasso di guarigione clinica per i batteri gram-negativi era del 91,4% per il farmaco e 78,6% per il veicolo.1 Contro i batteri gram-positivi, il tasso di guarigione clinica per il farmaco è stato dell'89,4% e del 60,6% per il veicolo. Questo è un tasso di guarigione piuttosto notevole per un semplice veicolo!

La dichiarazione di sintesi di questo articolo conclude succintamente: "Poiché [l'azitromicina] è stata ben tollerata in questa popolazione, può essere un'opzione di trattamento praticabile per bambini e adulti con congiuntivite batterica". Siamo certamente d'accordo. AzaSite (azitromicina 1%, Inspire Pharmaceuticals) è formulato con DuraSite (un veicolo di proprietà di InSite Vision, Inc.), una nuova matrice co-adesiva che trattiene il farmaco attivo sulla superficie oculare per lunghi periodi di tempo (poche ore), ottenendo così una buona efficacia con dosaggi molto meno frequenti. In effetti, il programma di dosaggio raccomandato per AzaSite è una goccia due volte al giorno (a circa otto-dodici ore di distanza) per due giorni, quindi solo una volta al giorno per altri cinque giorni. Questo programma di dosaggio può essere particolarmente utile quando si trattano bambini piccoli.

C'è una considerevole discussione sull'uso di AzaSite nel controllo della blefarite posteriore / disfunzione della ghiandola di Meibomio. Alcuni sostengono l'uso di una goccia di AzaSite prima di coricarsi strofinando delicatamente il medicinale in eccesso lungo i margini palpebrali. Altri sostengono l'uso di una goccia sulle palpebre chiuse e quindi strofinare il medicinale lungo i margini delle palpebre. Non è stato ancora stabilito se si debba fare uno di questi una o due volte al giorno e per quanto tempo. Il nostro pensiero è di provare il primo approccio due volte al giorno per una settimana, poi solo prima di coricarsi per altre due settimane. Questo è completamente aneddotico, poiché nessuno studio ampio, prospettico e in doppio cieco fornisce alcuna guida scientifica. Inoltre, ci chiediamo se un mese o due o doxiciclina orale a 50 mg al giorno con o senza un ciclo di due settimane di colliri antibiotici steroidei quattro volte al giorno sarebbero più o meno efficaci. Con il miglior interesse del paziente in primo piano, noi, come comunità professionale, dovremmo provare una serie di approcci clinici con la speranza di stabilire un consenso di opinioni di esperti sull'approccio più efficace per la blefarite posteriore.

La grande preoccupazione nel trattamento delle infezioni batteriche è la continua comparsa di specie batteriche resistenti, in particolare Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e Staphylococcus epidermidis resistente alla meticillina (MRSE). Ora questa preoccupazione affligge la comunità dell'assistenza primaria più della comunità degli occhi, principalmente perché gli oculisti hanno il privilegio di trattare le infezioni agli occhi con colliri topici, che di solito sono in grado di sopraffare i batteri più ostinati. Questo perché concentrazioni così elevate di farmaco possono essere raggiunte sulla superficie oculare con applicazione topica, a differenza di una piccola pillola diluita in circa cinque litri di sangue. Non è una lotta leale. Potremmo condividere la maggior parte del carico con la comunità di assistenza primaria quando si tratta di trattare le infezioni delle palpebre, dove vengono impiegati antibiotici somministrati per via orale.

Sebbene il test di sensibilità in vitro standard sia importante nella gestione delle malattie infettive, i valori MIC devono essere interpretati alla luce del rilascio previsto e della concentrazione del farmaco nel sito di infezione. Questo punto può essere particolarmente importante per le infezioni oculari trattate per via topica, dove le concentrazioni locali di antibiotico possono essere molto più alte dei livelli sierici massimi ottenuti dalla somministrazione sistemica.

Per fornire maggiori informazioni sulla resistenza microbica e sull'efficacia degli antibiotici, nel 1996 è stato istituito un sistema nazionale di studio e valutazione di queste preoccupazioni, l'anno in cui la levofloxacina è stata introdotta sul mercato. Questo sistema si chiama "Tracking Resistance in the United States Today" o TRUST. Più recentemente, nel 2005-2006, è stato istituito Ocular TRUST, che esamina specificamente gli isolati batterici oculari.2 Rimarrai piuttosto sorpreso da ciò che è stato scoperto. Fondamentalmente, per quanto riguarda le infezioni da MRSA, i fluorochinoloni-levofloxacina, moxifloxacina e gatifloxacina si sono comportati tutti in modo identico ed erano efficaci solo circa il 20% delle volte. Al contrario, trimetoprim è risultato efficace contro il 95% degli isolati di MRSA. Questi fluorochinoloni erano efficaci contro l'80% degli isolati di Staphylococcus aureus (MSSA) sensibili alla meticillina, mentre sia la tobramicina che il trimetoprim erano efficaci circa il 95%.

Per quanto riguarda lo Streptococcus pneumoniae, questi tre fluorochinoloni erano efficaci al 100%. Contro Haemophilus influenzae, i tre fluorochinoloni erano efficaci al 100% e trimetoprim era efficace all'85% circa.

Ora, da una prospettiva clinica pratica, cosa significa tutto questo? Per spiegare, gli autori di Ocular TRUST affermano: "Sebbene l'attività in vitro possa essere predittiva di efficacia, non è una garanzia perché una moltitudine di fattori influenzano la risposta clinica. "2 La maggior parte dei nostri antibiotici topici attualmente disponibili, usati abbastanza frequentemente, sradicheranno la maggior parte delle infezioni batteriche della congiuntiva e della cornea. Se non stai ottenendo una cura clinica con un fluorochinolone, un aminoglicoside o trimetoprim, cambia o aggiungi uno di questi altre classi / farmaci In rare occasioni, aggiungiamo unguento oftalmico alla polisporina o alla neosporina prima di coricarsi.

Il principio generale del trattamento con antibiotici o corticosteroidi è che il paziente usi il farmaco che prescrive frequentemente (ad esempio, ogni due ore) per almeno un paio di giorni prima di scendere a qid per altri quattro o sei giorni. Non è particolarmente l'antibiotico scelto, ma la frequenza dell'instillazione che determina l'efficacia clinica della maggior parte dei farmaci.

Esistono due suddivisioni principali degli antibiotici:

  • Battericida e batteriostatico. Gli antibiotici battericidi sono rappresentati dagli aminoglicosidi, dai fluorochinoloni, dalle penicilline e dalle cefalosporine. Al contrario, i farmaci batteriostatici sono sulfacetamide di sodio, trimetoprim e, in una certa misura, eritromicina.
  • Dipendente dalla concentrazione e dal tempo. I farmaci dipendenti dalla concentrazione sono aminoglicosidi e fluorochinoloni. I farmaci dipendenti dal tempo sono i macrolidi (eritromicina, azitromicina e claritromicina) e le penicilline.

Tutti gli antibiotici oftalmici con controparti orali ampiamente utilizzati svilupperanno alla fine resistenza e sì, questo include le cosiddette varietà di "quarta generazione". È evidente che i patogeni batterici gram-positivi (in particolare Staphylococcus aureus ed epidermidis) sono le cause più comuni di infezioni oculari, ma una minoranza considerevole è gram-negativi (principalmente specie Serratia, Pseudomonas e Moraxella). Con questo in mente, dobbiamo usare farmaci ad ampio spettro.

Fortunatamente, quasi tutti gli antibiotici oftalmici topici sono ad ampio spettro e quindi soddisfano le esigenze del mercato. Ammettiamolo: un farmaco che abbia solo attività gram-positivi o solo gram-negativi richiederebbe risultati colturali definitivi per mettere in atto una terapia razionale per infezioni da moderate a gravi, che è, in pratica, irrazionale.

Ora, diamo uno sguardo clinicamente pratico a ciascun farmaco:

Bacitracina

Sviluppata nel 1943, la bacitracina è un eccellente farmaco battericida gram-positivo. Il suo meccanismo d'azione è la distruzione della parete cellulare batterica. È disponibile solo come pomata oftalmica, il che limita fortemente il suo uso clinico, perché agli adulti non piace avere unguenti altamente viscosi nei loro occhi. Ha due utilizzi principali: blefarite infettiva e integrazione notturna a colliri topici nel trattamento dell'ulcera corneale batterica. La bacitracina è genericamente disponibile.

Bacitracina con Polimixina B

La polimixina B è battericida in modo eccellente contro la maggior parte delle specie batteriche gram-negative. Il suo meccanismo d'azione è la distruzione della membrana cellulare batterica. La polimixina B, tuttavia, non è un farmaco autonomo. Si trova sempre nei prodotti combinati per fornire una copertura contro i patogeni gram-negativi. La combinazione con bacitracina è nota come unguento oftalmico Polysporin e non è disponibile negli Stati Uniti sotto forma di collirio. La formulazione dell'unguento è disponibile come prodotto generico. Polysporin OTC (non oftalmico) si presenta come un tubo da 15 g, contiene gli stessi due farmaci e si comporta in modo identico.

Bacitracina, Polimixina B e Neomicina

La neomicina è un aminoglicoside che, come la polimixina, non si trova come farmaco autonomo. Si trova sempre in una formulazione combinata. La neomicina agisce inibendo la sintesi proteica ed è intrinsecamente ad ampio spettro, con la notevole eccezione delle specie Pseudomonas (questo è il motivo per cui la polimixina B è comunemente combinata nella neomicina). La neomicina è un farmaco eccellente, ma è principalmente nota per il suo potenziale di causare una reazione di ipersensibilità ritardata di tipo IV, che si manifesta come blefarocongiuntivite di basso grado, con espressione variabile di blefarodermite infiammatoria. Questa reazione cutanea rossa e lacrimosa può essere facilmente invertita con la cessazione del farmaco. Tali cosiddette "reazioni alla neomicina" si verificano nel 5-10% dei pazienti trattati e non sono altro che un inconveniente.

Questo triplo antibiotico è un eccellente farmaco ad ampio spettro disponibile genericamente sia in soluzione che in unguento. A causa di problemi di solubilità, la gramicidina sostituisce la bacitracina nella forma in soluzione. La gramicidina e la bacitracina sono equivalenti clinici nella lotta contro i batteri gram-positivi.

Trimetoprim con polimixina B

Trimetoprim è un eccellente antibiotico batteriostatico ad ampio spettro. Sebbene inibisca la sintesi di acido folico batterico in modo simile ai sulfamidici, non è un farmaco correlato al sulfamidico. A livello sistemico, trimetoprim combinato con sulfametossazolo, storicamente commercializzato come Bactrim (AR Scientific) o Septra (Monarch), è un farmaco di scelta nel trattamento delle infezioni sistemiche dei tessuti molli causate da patogeni MRSA. Come si può dedurre, il trimetoprim non è attivo contro alcuni batteri gram-negativi, motivo per cui è combinato con la polimixina B. Poiché questa combinazione di farmaci è particolarmente efficace contro Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, due patogeni comuni nella popolazione pediatrica, questo è il farmaco di scelta nei bambini con congiuntivite batterica. Originariamente conosciuta con il marchio Polytrim (Allergan), questa soluzione oftalmica è ora disponibile genericamente

Eritromicina

L'uso più comune dell'eritromicina nella cura degli occhi è come lubrificante notturno quando si desidera un lubrificante con proprietà antibiotiche. L'eritromicina, per via topica e sistemica, ha un uso limitato a causa del suo scarso profilo di resistenza. Non è quasi mai usato per trattare attivamente un'infezione, ma è quasi sempre usato in un ruolo profilattico. Proprio come con la bacitracina, l'eritromicina oftalmica è disponibile solo come unguento, il che limita la sua applicazione pratica.

L'eritromicina è essenzialmente batteriostatica contro molti batteri gram-positivi e gram-negativi. Esercita la sua azione antibatterica attraverso l'interruzione della sintesi proteica. Tuttavia, a causa del suo uso sistemico per decenni, la resistenza (in particolare contro le specie Staph.) Si è sviluppata e ha limitato la sua utilità clinica.

Azitromicina

Questa versione più moderna di un antibiotico macrolide è ben nota con il suo marchio originale di Zithromax (Pfizer). È prescritto per via sistemica come Z-Pak ed è disponibile in un pacchetto di sei capsule da 250 mg; Tri-Pak, che è disponibile in un pacchetto di tre capsule da 500 mg; o come sospensione orale da 1.000 mg e sospensione orale da 2.000 mg (Zmax).

La formulazione oftalmica di azitromicina, nota come AzaSite (Inspire Pharmaceuticals), è prodotta come soluzione per gocce oculari ad alta viscosità. Poiché l'azitromicina ha un'emivita intracellulare particolarmente prolungata, sia in forma sistemica che topica, viene dosata meno frequentemente rispetto ad altri farmaci oftalmici. Per AzaSite, il dosaggio standard è di una goccia ogni 8-12 ore per i primi due giorni, quindi una goccia al giorno per altri cinque giorni.

Il suo meccanismo d'azione è l'inibizione della sintesi proteica. A causa del suo spettro di attività, come trimetoprim (con polimixina B), ha il suo più grande valore nel trattamento delle infezioni oculari batteriche pediatriche. Il suo principale vantaggio è la sua frequenza di dosaggio più adatta al paziente. Poiché è disponibile solo per marca, è relativamente più costoso del Polytrim generico.

AzaSite viene fornito in una bottiglia bianca opaca contenente 2,5 ml di farmaco. Ha un sigillo di sicurezza facile da aprire, molto simile a quello che si trova sulla bottiglia Xalatan.

Cloramfenicolo

Questo farmaco è un cavallo di battaglia nella lotta alla congiuntivite batterica in molti paesi in tutto il mondo. Il suo utilizzo negli Stati Uniti è notevolmente limitato a causa della remota possibilità di provocare anemia aplastica. Il cloramfenicolo è un farmaco altamente lipofilo con eccellente penetrazione corneale e copertura ad ampio spettro. Il suo meccanismo d'azione inibisce la sintesi proteica batterica. È genericamente disponibile sia in soluzione che in unguento. A causa di (probabilmente infondate) preoccupazioni medico-legali e della disponibilità di molte eccellenti opzioni antibiotiche, il cloramfenicolo è raramente prescritto negli Stati Uniti

Gli aminoglicosidi

Gli aminoglicosidi sono una classe rappresentata da gentamicina, tobramicina e neomicina. I primi due sono gli unici membri di questa classe con proprietà antibiotiche ad ampio spettro, che consente loro di funzionare come farmaci autonomi. Gli aminoglicosidi non sono usati per via sistemica (perché possono causare ototossicità) e quindi non hanno avuto le loro proprietà antibiotiche compromesse dall'uso diffuso delle cure primarie. Esercitano la loro azione battericida attraverso l'inibizione della sintesi proteica batterica. Sia la gentamicina che la tobramicina si comportano più o meno allo stesso modo, tranne per il fatto che la tobramicina sembra avere anche meno probabilità della gentamicina di causare una risposta epiteliotossica. Sebbene tutti gli aminoglicosidi abbiano il potenziale di causare tossicità sulla superficie oculare, questo non è un problema pratico se usati per un breve periodo, poiché sarebbero razionalmente prescritti nella cura degli occhi (cioè, da sette a 10 giorni), a meno che la superficie oculare non fosse già compromessa prima dell'istituzione del trattamento. Questi farmaci sono genericamente disponibili in flaconi da 5 ml.

Sono ottimi antibiotici ad ampio spettro. Come i fluorochinoloni, il loro punto di forza è nello spettro gram-negativo e le MIC più alte sono per i patogeni streptococcici. Inoltre, come i fluorochinoloni, questi due farmaci devono essere dosati frequentemente (ogni una o due ore inizialmente fino a quando l'infezione non è sotto controllo), quindi la frequenza di dosaggio può essere ridotta a seconda del tempo ritenuto necessario per ottenere una cura clinica, di solito da sette a 10 giorni.

I fluorochinoloni

Come l'eritromicina, i fluorochinoloni orali hanno goduto di enorme popolarità tra i medici di base. Ciò ha iniziato a causare una resistenza significativa a questa classe di farmaci. La maggior parte di queste "resistenze" derivano da studi in vitro e di solito possono essere superate clinicamente a causa dell'enorme volume relativo di farmaco per superficie ottenibile sulla superficie oculare. Sebbene esistano nuove generazioni di fluorochinoloni (proprio come le nuove generazioni di cefalosporine orali), sono solo marginalmente superiori a quelle più vecchie in termini di prestazioni cliniche. Come gli aminoglicosidi, i fluorochinoloni sono dipendenti dalla concentrazione nelle loro proprietà battericide. Ciprofloxacina (Ciloxan, Alcon), ofloxacina (Ocuflox, Allergan) e gatifloxacina (Zymar, Allergan) sono tutte disponibili in concentrazione dello 0,3%; levofloxacina (Quixin, Vistakon Pharmaceuticals) e moxifloxacina (Vigamox, Alcon) sono disponibili in concentrazione dello 0,5%; la besifloxacina recentemente approvata dalla FDA (Besivance, Bausch & Lomb) è disponibile come sospensione oftalmica allo 0,6%; e la levofloxacina (Iquix, Vistakon Pharmaceuticals) è disponibile in concentrazione dell'1,5%. La levofloxacina all'1,5% è approvata dalla FDA per la cheratite batterica e, a parte ofloxacina e ciprofloxacina, è l'unico fluorochinolone specificamente approvato dalla FDA per questo scopo.

Allora cosa significa tutto questo clinicamente? Non molto. Quando un fluorochinolone è considerato la classe di scelta per una particolare condizione infettiva, non è particolarmente il farmaco specifico scelto che conta tanto quanto la frequenza di dosaggio del farmaco. Ad esempio, un articolo nel numero di settembre 2007 di Ophthalmology, ha confrontato l'1% di moxifloxacina, tobramicina / cefazolina fortificata e lo 0,3% di ofloxacina nel trattamento della cheratite batterica.3 Il risultato: si sono comportati tutti allo stesso modo. Questo è uno dei tanti esempi del perché è così importante per gli OD leggere costantemente la letteratura.

In sintesi, gli antibiotici topici sono ampiamente sovrautilizzati in optometria, oftalmologia e medicina generale. Fare ogni sforzo per individuare una diagnosi accurata (che, nella maggior parte dei casi di occhi rossi acuti, non è di eziologia batterica), quindi selezionare un farmaco appropriato o una classe di farmaci per ottenere la rinormalizzazione dei tessuti.

La frequenza di instillazione è quasi sempre più importante del farmaco selezionato.

Per quanto possiamo determinare, i quattro migliori farmaci per combattere l'infezione batterica acuta negli adulti sono: bacitracina / polimixina B / neomicina; tobramicina; Besifloxacina allo 0,6%; e 1,5% levofloxacina.

Nei bambini utilizziamo trimetoprim / polimixina B generica o azitromicina topica.

La migliore pomata oftalmica per uso generico è una combinazione di bacitracina con polimixina B. Solo nelle infezioni avanzate della superficie oculare useremmo colliri ogni ora e un unguento prima di coricarsi; altrimenti gli unguenti sono in gran parte limitati alla cura della blefarite.

Siamo fortunati ad avere a disposizione un arsenale così straordinario di medicinali per curare le infezioni batteriche. Usali con saggezza, giudizio e aggressività quando indicato.

  1. Abelson MB, Heller W, Shapiro AM, et al; Gruppo di studio clinico AzaSite. Cura clinica della congiuntivite batterica con azitromicina 1%: sperimentazione clinica controllata da veicolo, in doppio cieco. Sono J Ophthalmol. 2008 Jun; 145 (6): 959-65.
  2. Asbell PA, Colby KA, Deng S, et al. FIDUCIA oculare: modelli di suscettibilità antimicrobica a livello nazionale negli isolati oculari. Sono J Ophthalmol. 2008 Jun; 145 (6): 951-958. Epub 2008 28 marzo.
  3. Constantinou M, Daniell M, Snibson GR, et al. Efficacia clinica della moxifloxacina nel trattamento della cheratite batterica: uno studio clinico randomizzato.