Questa malattia potrebbe essere radicata nell'iperparatiroidismo secondario?

Pubblicato online il 15 settembre 2004.
Informazioni sull'autore

Karl T. Weber, MD, FACC †, * (KTWeberatutmem.edu)
†

↵ * Richieste di ristampa e corrispondenza: Dr. Karl T. Weber, Division of Cardiovascular Diseases, University of Tennessee Health Science Center, Room 353 Dobbs Research Institute, 951 Court Avenue, Memphis, Tennessee 38163
Quando è stato introdotto circa 35 anni fa, la furosemide, un potente diuretico dell'ansa, ha alterato la pratica della medicina. Somministrato per via endovenosa, forniva una rapida natriuresi e diuresi che si sono rivelate salvavita per le persone con edema polmonare acuto. Ha eliminato la necessità di ruotare i lacci emostatici e la flebotomia. Furosemide è stata successivamente incorporata nella gestione a lungo termine dell'insufficienza cardiaca, dove la sua efficacia (e sicurezza) sarebbe stata presunta ma mai sistematicamente affrontata. È radicato nello standard di cura suggerito oggi per l'insufficienza cardiaca cronica. Lo scopo di questo commento è quello di esaminare il suo utilizzo aumentando la consapevolezza dei potenziali effetti negativi.

Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) e furosemide (il buono)

L'insufficienza cardiaca congestizia è una sindrome clinica basata su una costellazione di segni e sintomi che derivano da organi congestionati e tessuti ipoperfusi. Il suo aspetto è radicato in uno stato avido di sale, dove la ritenzione di Na + (p. Es., Na + / K + urinario <1,0) si basa su un'attivazione del sistema circolante renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), i cui ormoni effettori sopraffanno l'azione del peptidi natriuretici (1). Quando la ritenzione di Na + supera l'escrezione di Na +, il volume intravascolare aumenta seguito da un'espansione del volume extravascolare per manifestare collettivamente segni e sintomi di CHF. Nei pazienti con CHF non trattato, i volumi plasmatici ed extracellulari sono aumentati ciascuno di> 30%, mentre l'attività reninica plasmatica e l'aldosterone (ALDO) sono> 5 volte i valori di controllo (2). I pazienti con CHF non trattato o quelli con CHF trattato ma persistente non possono essere euvolemici. I pazienti euvolemici che riferiscono dispnea da sforzo dopo aver salito diverse rampe di scale non hanno CHF. La furosemide è usata nei pazienti con CHF per aumentare l'escrezione urinaria di Na + con l'obiettivo di ristabilire e mantenere l'equilibrio di Na + e l'euvolemia.

Parte integrante dell'uso sicuro della furosemide nella CHF è la regolare sorveglianza degli elettroliti sierici, incluso Mg2 +. La K + sierica deve essere mantenuta tra 4,0 e 5,0 mEq / l mentre Mg2 + a ≥2,0 mEq / l. Una piccola dose orale di spironolattone (25 mg) in combinazione con furosemide riduce al minimo il rischio di ipopotassiemia e ipomagnesiemia. L'utilità dello spironolattone, un antagonista del recettore ALDO, in combinazione con furosemide e un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), si è dimostrata efficace nel ridurre gli eventi morbosi e mortali nell'insufficienza cardiaca (3). Tuttavia, questo regime deve essere utilizzato solo quando la funzionalità renale non è significativamente compromessa (es, creatinina sierica <2,0 mg / dl). Monitorando regolarmente gli elettroliti ed eliminando K + supplementare, il potenziale di iperkaliemia è ridotto al minimo. Negli studi sulla disfunzione ventricolare sinistra (SOLVD) e confrontati con altri diuretici, i diuretici risparmiatori di K + erano associati a un ridotto rischio di morte o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca progressiva o morte cardiovascolare per tutte le cause (4).

Non tutti i pazienti con disfunzione sistolica e / o diastolica ventricolare sinistra hanno attivazione RAAS e, quindi, possono essere asintomatici, o compensati, senza ritenzione urinaria di Na + (rapporto Na + / K +> 1,0). Infatti, l'attività della renina plasmatica a riposo è normale nelle persone senza segni e sintomi di CHF nonostante la ridotta frazione di eiezione (EF) (5). Tuttavia, tali persone sono sensibili al sale con un'incapacità di espellere adeguatamente un carico di sale nella dieta secondario a vasodilatatore renale ridotto e riserve funzionali (6). Questa squisita sensibilità può essere correlata alle proprietà auto- / paracrine dell'angiotensina (Ang) -II prodotta nei reni e / o alla ridotta reattività ai peptidi natriuretici. Un'attivazione esagerata del RAAS durante l'attività fisica in posizione eretta (7) influenzerebbe negativamente l'escrezione urinaria di Na + durante il giorno nonostante la normale renina plasmatica a riposo. Un ACE-inibitore supera questa sensibilità al sale. L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina è uno standard di cura comprovato per le persone asintomatiche e sintomatiche con disfunzione sistolica ventricolare sinistra.

Nell'insufficienza cardiaca cronica, una ridotta EF non predice la gittata cardiaca né quella frazione del flusso sanguigno sistemico distribuita ai reni. Di conseguenza, EF non misura né il flusso sanguigno renale né l'attivazione del RAAS e, quindi, non prevede la gravità clinica del fallimento, la presenza di CHF o la necessità di un diuretico. Ciò è evidenziato dai pazienti arruolati nel SOLVD, dove tutti i pazienti avevano un EF <35%: quelli randomizzati nel braccio di prevenzione dello studio erano asintomatici e quelli arruolati nel braccio di trattamento erano sintomatici.

Nonostante l'ACE inibizione, un eccesso di sale nella dieta in un individuo sensibile al sale può imporre l'uso a breve termine o una dose maggiore del normale di furosemide per mantenere o ristabilire l'euvolemia. Altre circostanze simili si verificano quando si verifica una marcata attivazione del RAAS con deambulazione prolungata o con postura eretta in ambienti con temperature ambiente elevate, dove la muscolatura scheletrica e la vasodilatazione cutanea, rispettivamente, compromettono il flusso sanguigno renale. Per mantenere una frazione di filtrazione costante, i reni devono ricevere il 20% della gittata cardiaca. Con la riduzione del flusso sanguigno sistemico che accompagna l'insufficienza cardiaca, la sua migliore ripartizione tra i muscoli scheletrici e la pelle avviene a scapito della perfusione renale e porta all'attivazione del RAAS. L'uso a lungo termine della furosemide e gli aggiustamenti a breve termine del dosaggio di furosemide in ogni singolo paziente devono essere determinati dal giudizio clinico del medico.

Potenziali effetti negativi della furosemide (il cattivo e l'incerto)

L'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina attenua ma non elimina la formazione e l'attività biologica associata degli ormoni effettrici circolanti del RAAS. Aumenti ricorrenti dell'Ang-II plasmatico si verificano attraverso meccanismi indipendenti dall'ACE, mentre la produzione di ALDO surrenale è regolata da fattori diversi dall'Ang-II (1). Utilizzata in dosi eccessive, la furosemide può causare una contrazione del volume intravascolare, segnale emodinamico responsabile dell'attivazione del RAAS, insieme a una riduzione dei peptidi natriuretici compensatori. L'attività della renina plasmatica era aumentata in un sottogruppo di pazienti asintomatici arruolati nel SOLVD che stavano ricevendo un diuretico (5). L'introduzione di diuretici in pazienti euvolemici non precedentemente trattati senza CHF che riportano dispnea da sforzo (questo non è CHF) porta alla contrazione del volume intravascolare e all'attivazione del RAAS a riposo e durante l'esercizio (8), che dovrebbero normalizzarsi dopo la sospensione della furosemide.

Escrezione urinaria di Mg2 + e Ca2 +

Oltre a promuovere l'escrezione di Na +, K + e Cl − che può portare ad un'alcalosi metabolica ipokaliemica e ipocloremica, le proprietà meno riconosciute della furosemide includono il suo aumento dell'escrezione urinaria di Mg2 + e Ca2 +. La maggior parte del riassorbimento di Mg2 + si verifica nei reni. Una grande frazione di Mg2 + viene trasportata passivamente nell'arto ascendente spesso corticale di Henle. La furosemide interferisce con il riassorbimento di Mg2 +, così come con il trasporto di Ca + e fosfato. L'aldosterone promuove anche l'escrezione di Mg2 + e Ca2 + nei tessuti bersaglio che includono reni e colon (9,10). Quando l'ipermagnesuria e l'ipercalciuria che accompagnano gli aumenti cronici dell'ALDO plasmatico (inappropriati per l'assunzione di Na + nella dieta) sono sostenuti, potrebbe verificarsi una perdita di densità minerale ossea. Insieme, gli incrementi mediati da furosemide e ALDO nell'escrezione urinaria di Mg2 +, Ca2 + e fosfato potrebbero quindi avere effetti di vasta portata sui tessuti sistemici (vide infra).

La sindrome CHF è accompagnata da una malattia sistemica caratterizzata da stress ossi / nitrosativo; una "tempesta" di citochine proinfiammatorie circolanti come l'interleuchina-6 e il fattore di necrosi tumorale-alfa; e un progressivo spreco di tessuto magro, grasso e massa ossea che sfocia nella cachessia cardiaca (11). L'attivazione neuroormonale può essere l'unica responsabile di questo disturbo. Non è chiaro se la furosemide sia contributiva. L'escrezione urinaria di Ca2 + indotta dalla furosemide potrebbe portare a una riduzione del Ca2 + ionizzato, che attiva le paratiroidi per produrre l'ormone paratiroideo (PTH). L'ormone paratiroideo, a sua volta, stimola i reni a elaborare 1,25 (OH) 2D3, un metabolita attivo della vitamina D.Insieme, questi ormoni cercano di preservare l'omeostasi del Ca2 + plasmatico attraverso il rispettivo aumentato riassorbimento di Ca2 + dall'osso e l'aumento del tratto gastrointestinale assorbimento di Ca2 +. La perdita ossea può essere una conseguenza di questo scenario. Riduzioni moderate e marcate della densità minerale ossea, espresse rispettivamente come osteopenia e osteoporosi, insieme a PTH elevato, si riscontrano in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica avanzata in attesa di trapianto cardiaco e con una storia di utilizzo di furosemide a lungo termine (11,12).

Cationi intracellulari

Un altro potenziale esito avverso all'escrezione urinaria di Mg2 + e Ca2 + indotta da furosemide è una riduzione del Mg2 + libero citosolico ([Mg2 +] i), il componente biologicamente attivo di questo importantissimo catione bivalente intracellulare, che porta al carico intracellulare di Ca2 + e induzione di stress ossi / nitrosativo. Nelle cellule mononucleate del sangue periferico (cioè linfociti e monociti circolanti), una riduzione di [Mg2 +] i con carico di Ca2 + contribuisce all'attivazione di queste cellule e ad un fenotipo vascolare proinfiammatorio del sistema vascolare coronarico e sistemico (13-15). Nel caso del cuore, la fibrosi perivascolare / interstiziale risultante funge da substrato per una reattività vasomotoria anormale, aritmie e disfunzione ventricolare. Il tessuto fibroso, la sua composizione cellulare e la loro espressione di proteine ​​morfogeniche ossee, insieme alla mobilizzazione mediata da PTH e 1,25 (OH) 2D3 di Ca2 + dall'osso e dall'intestino, rispettivamente, possono predisporre alla calcificazione dei tessuti. È noto che la nefrocalcinosi accompagna il trattamento con furosemide. Livelli cronici e inappropriati (rispetto alla dieta Na +) di ALDO plasmatico sono accompagnati da un aumento dell'escrezione urinaria di Ca2 + e Mg2 + e da ipersecrezione paratiroidea (9,10,16).

L'aldosterone e la furosemide potrebbero quindi avere effetti additivi che contribuiscono alla natura progressiva della CHF. In questo numero del Journal, McCurley et al. (17) relazione su uno studio controllato randomizzato (vs. soluzione salina) con furosemide intramuscolare (1 mg / kg) condotto in un modello suino di disfunzione ventricolare indotta da stimolazione rapida. Furosemide è stato avviato in coincidenza con l'inizio della stimolazione e quando gli animali erano euvolemici e senza CHF. Questo regime ha accelerato la comparsa delle caratteristiche contrattili e metaboliche dell'insufficienza cardiaca. È stata inclusa una riduzione dell'accorciamento frazionale del ventricolo sinistro ecocardiografico per implicare una contrattilità miocardica compromessa che era evidente alla settimana 3 di stimolazione (rispetto alla settimana 5 nei controlli placebo). A differenza dei controlli, è apparso un aumento precoce (settimana 2) e persistente dell'ALDO plasmatico, che potrebbe interferire con la ricaptazione della noradrenalina miocardica (18) e nel corso del tempo ridurre l'accorciamento ventricolare. Inoltre, come notato in precedenza, ALDO promuove iterazioni nelle concentrazioni intracellulari ed extracellulari di Mg2 + e Ca2 + che perturbano le reazioni enzimatiche che regolano. Ad esempio, [Mg2 +] iinibisce uno scambiatore Na + / Ca2 +. Nel gruppo di suini trattati con furosemide, dove Mg2 + urinario è probabilmente aumentato e ALDO / Na + ridurrebbe [Mg2 +] i, sono state riscontrate correnti di scambio Na + / Ca2 + aumentate in cardiomiociti isolati insieme a una risposta smussata all'isoproterenolo nonostante l'aumento norepinefrina plasmatica che erano paragonabili agli animali trattati con placebo. Questi risultati hanno portato gli autori a implicare un ciclo cardiomiocitario Ca2 + inefficiente. Questo importante studio richiama l'attenzione sui potenziali effetti dannosi dell'utilizzo di un potente diuretico dell'ansa nel contesto di normali volumi intravascolari ed extravascolari.

Carenza di tiamina

La carenza di tiamina è un altro fattore che può contribuire alla riduzione della contrattilità miocardica durante il trattamento con furosemide. Avviene attraverso un'escrezione urinaria aspecifica, dipendente dal flusso, di vitamina B1. Questo vale per le dosi giornaliere usuali di furosemide. È stato riscontrato che più del 90% dei pazienti che ricevevano almeno 80 mg e> 50% che ricevevano 40 mg avevano evidenze di laboratorio di carenza di tiamina (19). La tiamina supplementare corregge questa carenza e migliora l'EF ecocardiografico (20).

Commenti finali

I diuretici dell'ansa, come la furosemide, possono salvare la vita per la persona con edema polmonare acuto. Il loro uso giudizioso a lungo termine può dimostrarsi efficace nell'ottenere l'euvolemia nell'individuo avido di sale. Tuttavia, questi potenti agenti non sono mai stati validati sistematicamente come sicuri ed efficaci nella gestione a lungo termine dell'insufficienza cardiaca cronica.

Si deve riconoscere che tali agenti possono causare danni. Ad esempio, l'ipermagnesuria e l'ipercalciuria mediata dalla furosemide, se sostenute, potrebbero avere effetti profondi sulle concentrazioni intracellulari di questi cationi e sulle importantissime reazioni e risposte biologiche che governano in tessuti così diversi come il cuore, il sistema immunitario e l'osso. Potrebbe essere che nel cercare di preservare l'omeostasi extracellulare di Mg2 + e Ca2 + in questo contesto, gli aumenti di PTH circolanti e 1,25 (OH) 2D3 conducono a una malattia sistemica che presenta l'induzione di stress ossi / nitrosativo, una citochina proinfiammatoria fenotipo e uno spreco di tessuti, compreso l'osso? Questa malattia potrebbe essere radicata nell'iperparatiroidismo secondario? A loro volta, questi ormoni calcitrofici contribuirebbero alla natura progressiva e all'inesorabile decorso clinico in discesa che può accompagnare l'insufficienza cardiaca cronica? È possibile che i regimi che coinvolgono diuretici presumibilmente più sicuri e non dell'ansa si dimostrino efficaci nel mantenere l'euvolemia in persone sensibili al sale e avide di sale?

Ricerca avviata dallo sperimentatore e guidata da ipotesi condotta in una modalità di scoperta, come quella qui riportata da McCurley et al. (17), mantiene la promessa di rispondere a queste e ad altre domande.

↵ * Gli editoriali pubblicati sul Journal of the American College of Cardiology riflettono le opinioni degli autori e non rappresentano necessariamente le opinioni di JACC o dell'American College of Cardiology.

– Fondazione American College of Cardiology
Riferimenti

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