PulmCrit – Superare la resistenza diuretica occulta: raggiungere la diuresi senza disidratazione

Un uomo di 50 anni viene trasferito da un ospedale esterno dopo essere stato intubato per polmonite. Aveva ricevuto liquido di manutenzione nell'ultima settimana e ora è gravemente edematoso. Si desidera una diuresi aggressiva per aiutarlo a svezzare dal ventilatore.

Per due giorni viene diuresed con furosemide, durante i quali ha un bilancio idrico netto di quattro litri negativi. Tuttavia, si nota successivamente che è ipernatremico con un sodio di 150 mEq / L. Il suo deficit di acqua gratuita calcolato è di 3,5 litri. Questo si esaurisce nei prossimi due giorni.

Alla fine, durante i primi quattro giorni del suo corso di terapia intensiva, il suo bilancio idrico finisce per essere netto (inizialmente era diuresi e poi ha ricevuto acqua gratis). Gli sforzi per diurese lui fallirono. Ha continuato a richiedere la stessa quantità di supporto del ventilatore. Perché?

Basi: definizione della terminologia e comprensione degli obiettivi della diuresi

Definire la disidratazione e capire perché è malvagia

Sebbene il termine disidratazione sia spesso usato in modo approssimativo, la definizione medica di disidratazione è la perdita di acqua libera con conseguente ipernatriemia (1). Questo è comune in terapia intensiva, solitamente a causa della mancata sostituzione delle perdite d'acqua giornaliere. Normalmente, l'ipernatriemia provoca sete e assunzione di acqua, ma questo è impossibile tra i pazienti intubati.

L'ipernatriemia dovrebbe generalmente essere corretta in modo aggressivo. L'ipernatriemia può rendere i pazienti infelici, manifestandosi come "agitazione" e portando a una maggiore somministrazione di sedativi (immagina di essere più assetato di quanto tu sia mai stato nella tua vita ma non capace di bere). Ho visto alcuni pazienti con una significativa agitazione sul ventilatore che persisteva fino a quando non abbiamo risolto la loro ipernatriemia:

A peggiorare le cose, la disidratazione fa ben poco per migliorare l'edema tissutale (che è dovuto all'eccessivo volume del fluido extracellulare). Ad esempio, immagina di rimuovere un litro di acqua gratuita da un paziente. Poiché l'acqua si diffonde liberamente tra gli spazi intracellulari ed extracellulari, l'acqua verrà rimossa da entrambi gli spazi. Con un uguale aumento dell'osmolarità in tutto il corpo, la quantità di acqua persa da ogni spazio sarà proporzionale al suo volume. Pertanto, poiché il volume intracellulare è circa il doppio del volume extracellulare, la rimozione di un litro di acqua libera rimuoverà solo un terzo di litro dallo spazio extracellulare.

Obiettivi elettrolitici della diuresi

Generalmente noi pazienti diuresi con l'obiettivo di rimuovere il volume extracellulare. Idealmente ciò si ottiene mediante rimozione netta del fluido con una composizione elettrolitica identica rispetto al plasma. Ciò è auspicabile per due motivi:

• La rimozione del fluido isotonico impedisce qualsiasi cambiamento nel sodio o nell'osmolarità. Ciò evita il movimento dell'acqua fuori dal volume intracellulare. Pertanto, il fluido rimosso viene estratto puramente dal volume extracellulare.
• La rimozione del fluido con una composizione elettrolitica uguale al plasma eviterebbe di causare squilibri elettrolitici (p. Es., Ipopotassiemia).

In genere è impossibile ottenere questo risultato esclusivamente tramite la diuresi, perché la composizione elettrolitica dell'urina è raramente esattamente uguale agli elettroliti sierici. Fortunatamente, tutto ciò che è richiesto è che vi sia una rimozione netta del fluido con una composizione elettrolitica corrispondente al plasma. Ad esempio, se l'eccesso di potassio viene escreto nelle urine, questo può essere corretto aumentando l'assunzione di potassio per ottenere una perdita netta di potassio proporzionale alle perdite di sodio e acqua (2).

Nondimeno, quando stiamo facendo la dieta a un paziente con l'obiettivo di rimuovere il volume, un obiettivo ragionevole è che la composizione elettrolitica dell'urina sia relativamente vicina alla composizione elettrolitica sierica. Maggiore è la differenza tra gli elettroliti urinari e sierici, maggiore sarà il lavoro che dovremo fare per compensare queste differenze (es. con elettrolita esogeno o acqua sostitutiva).

Fisiologia della resistenza ai diuretici occulti

L'approccio tradizionale alla rimozione del volume in terapia intensiva è la furosemide. Tuttavia, a volte questo non riesce a causa di una combinazione di fattori:

• Lo stress di una malattia critica spesso fa sì che i reni del paziente trattengano avidamente il sodio. In questo contesto, la furosemide può stimolare la produzione di un'urina diluita con poco sodio in essa.
• I pazienti critici hanno un apporto significativo di sodio anche se sono limitati di sodio (ad esempio con vari farmaci e flebo formulati in soluzione salina normale).
• I pazienti critici di solito non hanno accesso ad libitum all'acqua come necessario per soddisfare la loro sete (ad esempio a causa dell'intubazione). Ciò può consentire loro di sviluppare una significativa disidratazione e ipernatriemia, prima che venga riconosciuta e corretta.

La combinazione di questi fattori può produrre la seguente situazione durante la diuresi:

Anche l'equilibrio del sodio: il paziente espelle relativamente poco sodio nelle urine, pur continuando ad avere un apporto significativo di sodio con i farmaci. Bilancio idrico negativo: il paziente espelle litri di urina diluita, con un'assunzione di acqua relativamente ridotta. Bilanciamento del volume negativo: questo fa sembrare che il paziente stia effettivamente morendo.

L'effetto finale della diuresi, quindi, è semplicemente la perdita di acqua libera (disidratazione e ipernatriemia). Come discusso sopra, la disidratazione è dannosa e richiede correzione. Dopo aver corretto l'ipernatriemia con la somministrazione di acqua, il paziente viene riportato alle condizioni originali (senza alcun cambiamento nello stato del volume).

"Resistenza occulta ai diuretici" può essere usata per descrivere questo fenomeno, quando i tentativi di diuresi di un paziente causano semplicemente disidratazione (in opposizione alla resistenza diuretica evidente, quando un paziente non urina). La resistenza occulta ai diuretici è frustrante perché inizialmente sembra che il paziente stia rispondendo alla terapia, con un gratificante aumento della produzione di urina. Apte 2008 ha documentato un esempio di questo fenomeno tra dieci pazienti (3).

La descrizione di cui sopra (diuresi con conseguente perdita di sodio pari a zero, con pura perdita di acqua) è la forma più estrema di resistenza diuretica occulta. Uno scenario più comune può essere un paziente con una perdita netta di sodio e una grande perdita netta di acqua libera. In quest'ultimo caso, dopo aver sostituito la perdita d'acqua libera, si ha ancora una certa perdita netta di volume.

Strategie di gestione della resistenza ai diuretici occulti

Approccio tradizionale: somministrare furosemide e sostituire le perdite d'acqua gratuite

L'approccio tradizionale alla comparsa dell'ipernatriemia durante la diuresi consiste nel sostituire le perdite di acqua libera (ad esempio con acqua enterale o D5W endovenosa). Nel frattempo, la diuresi può essere continuata. Se l'urina non è troppo diluita, questa strategia potrebbe funzionare. Tuttavia, questo approccio è spesso impegnativo. Potrebbero essere necessari grandi volumi di acqua supplementare. Se non è possibile somministrare acqua enterale, l'infusione di D5W può causare iperglicemia. La quantità massima di volume perso è spesso deludentemente bassa.

Approccio migliore: aggiunta di tiazidici per migliorare la natriuresi

La furosemide blocca il riassorbimento del sodio dall'ansa discendente di Henle. Il problema fisiologico che guida la resistenza occulta ai diuretici è l'avida ritenzione di sodio da parte del resto del nefrone (specialmente il tubulo contorto distale). L'aggiunta di un diuretico tiazidico lo blocca, prevenendo l'assorbimento di sodio nel tubulo contorto distale e aumentando così l'escrezione urinaria di sodio (natriuresi). Ciò favorisce l'escrezione equilibrata di sodio e acqua, causando un'efficace perdita di volume senza ipernatriemia.

La capacità di un tiazidico di aumentare le concentrazioni di sodio nelle urine quando aggiunto a un diuretico dell'ansa è stata dimostrata in numerosi studi risalenti agli anni '70. Pertanto, esiste una solida motivazione scientifica per combinare un diuretico dell'ansa e tiazidici per promuovere la natriuresi. Tuttavia, non ci sono state molte prove cliniche su questo tra i pazienti in condizioni critiche… fino a poco tempo…

Bihari 2016: Prospective RCT of furosemide + tiazide diuresis in the ICU

Questo è un RCT prospettico che confronta la diuresi con furosemide vs. furosemide più indapamide (un diuretico tiazidico) tra quaranta pazienti in terapia intensiva con sovraccarico di liquidi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere la seguente terapia e seguiti per 24 ore:

• Gruppo Furosemide: 1 mg / kg IV furosemide (fino a 60 mg) IV
• Gruppo indapamide: 1 mg / kg IV furosemide (fino a 60 mg) IV più indapamide enterale 5 mg

Il volume della produzione di urina era identico tra i due gruppi (figura sotto). Ciò è sorprendente dato che, tra i pazienti con CHF cronica, l'aggiunta di un tiazidico alla furosemide aumenta la produzione di urina. Questa differenza potrebbe riflettere cambiamenti compensatori cronici nel tubulo contorto distale in pazienti con CHF esposti a furosemide cronicamente (al contrario, questo studio includeva solo pazienti che non erano in terapia con diuretici cronici).

Gli autori hanno analizzato meticolosamente l'urina e l'assunzione di liquidi e sodio da farmaci, fluidi per via endovenosa e nutrizione (tabella sotto). I risultati principali sono stati:

• I pazienti nel gruppo furosemide avevano un bilancio del sodio mediano di soli -20 mEq, con un bilancio dei liquidi mediano di -691 ml. Pertanto, questi pazienti non hanno perso molto sodio, ma hanno perso principalmente acqua libera (resistenza ai diuretici occulti).
• I pazienti nel gruppo indapamide avevano un equilibrio di sodio medio di -100 mEq, con un equilibrio di liquidi mediano di -770 ml. Questo calcola una concentrazione di sodio di 142 mEq / L tra il fluido netto perso da questi pazienti. Pertanto, tenendo conto di tutte le fonti di input ed escrezione, questi pazienti hanno perso un equilibrio quasi isotonico di sodio e acqua (4).

L'effetto sugli elettroliti sierici era coerente con questi calcoli. I pazienti nel gruppo furosemide hanno avuto un aumento medio della loro concentrazione sierica di sodio di 2 mEq / L, coerente con la rimozione di ~ 700 ml di acqua libera (disidratazione). In alternativa, i pazienti nel gruppo indapamide non hanno avuto cambiamenti nella loro concentrazione sierica media di sodio, compatibile con l'escrezione netta di liquido isotonico.

Effetto sull'edema tissutale

I pazienti sono stati sottoposti a valutazione in cieco per la quantità di edema tissutale in diversi punti (pedale, parete toracica laterale, mano e osso sacro) per ottenere un punteggio di edema compreso tra 0 e 16. Nonostante entrambi i gruppi avessero lo stesso equilibrio di liquidi, i pazienti nel gruppo furosemide non hanno avuto cambiamenti significativi nei punteggi dell'edema, mentre i pazienti nel gruppo indapamide lo hanno fatto (diminuzione da 8,1 a 4,8 media, p <0,01).

Ciò è coerente con i cambiamenti dell'elettrolito. La furosemide ha portato alla disidratazione, che è inefficace nel trattamento dell'edema perché causa principalmente la perdita di volume intracellulare (come discusso in precedenza). Al contrario, i pazienti nel gruppo indapamide hanno perso liquido isotonico, che drena esclusivamente il volume dallo spazio extracellulare.

Inconvenienti della doppia terapia diuretica

Il principale svantaggio della diuresi combinata con indapamide era una maggiore perdita di potassio (mediana di 102 mEq / die contro 56 mEq / die con la sola furosemide). Ciò non sorprende, dato che la terapia diuretica combinata è abbastanza efficace come trattamento per l'iperkaliemia. Tuttavia, questo deve essere anticipato e completato. Non c'era differenza nella perdita di magnesio tra i due gruppi.

L'indapamide può avere proprietà renoprotettive?

L'indapamide è tecnicamente un "diuretico tiazidico", il che significa che blocca il canale distale del cloruro di sodio, ma è chimicamente dissimile dai diuretici tiazidici classici. L'indapamide ha alcune proprietà uniche tra cui effetti antiossidanti, vasodilatatori e antinfiammatori sui reni (Ma 2013, Uehara 1993). Questi potrebbero teoricamente esercitare un effetto renoprotettivo.

Madkour 1996 ha scoperto che in un RCT prospettico, l'indapamide ha migliorato la funzione renale rispetto all'idroclorotiazide (figura adiacente). Bihari 2016 ha rilevato che l'aggiunta di indapamide alla furosemide ha causato un aumento sostanziale della clearance della creatinina (tabella 2 sopra). Tuttavia, il range di GFR riportato nel gruppo indapamide era sovrafisiologico (range interquartile 175-326 ml / min), rendendo questo risultato quasi troppo bello per essere vero.

Sono necessarie ulteriori prove. Nel frattempo, l'indapamide rimane una solida scelta diuretica supportata da un volume significativo di prove cliniche (Waeber 2012).

Il futuro: tripla terapia diuretica?

È possibile che la terapia diuretica ideale sia una combinazione di furosemide, un tiazide e spironolattone (Jermyn 2013). Lo spironolattone potrebbe ridurre la secrezione di potassio, contrastando gli effetti di perdita di potassio della furosemide e di un tiazide. Lo spironolattone potrebbe anche favorire l'escrezione di bicarbonato, che contrasterebbe gli effetti della furosemide e dei tiazidici (che possono causare alcalosi metabolica). Nel complesso è possibile che l'inibizione delicata ed equilibrata del nefrone in tre siti possa essere fisiologicamente superiore all'inibizione intensa di un singolo sito.

PS- Terapia diuretica quadrupla!

Dopo aver pubblicato questo, il dottor Olusanya mi ha indirizzato a Morris 2011, che descrive un regime diuretico a quattro agenti tra cui furosemide, acetazolamide, spironolattone e aminofillina. Gli autori riportano l'uso di routine di questo regime con successo, compreso il raggiungimento di urina con "composizione estremamente vicina a quella del plasma". Questo è un ottimo esempio di diuresi del nefrone intero con diversi agenti che si bilanciano a vicenda (esacetazolamide e spironolattone causano acidosi mentre furosemide causa alcalosi).

• I pazienti critici spesso trattengono avidamente il sodio. Ciò può causare il fallimento dei tentativi di diuresi, se i pazienti espellono l'urina diluita con conseguente perdita di acqua senza perdita di sodio. Questi pazienti possono sembrare rispondere alla diuresi, ma in realtà stanno semplicemente diventando progressivamente disidratati e ipernatremici (resistenza alla diuresi occulta).
• È stato dimostrato che la combinazione di un diuretico dell'ansa e di un diuretico tiazidico aumenta l'escrezione di sodio nelle urine (natriuresi). Un recente RCT conferma che questa combinazione promuove la perdita equilibrata di sodio e acqua, consentendo la rimozione del volume senza disidratazione.

Follia elettrolitica correlata

La rianimazione è trattata in questa brillante conferenza del compianto Dr. John Hinds. L'approccio alla deresuscitazione qui descritto che coinvolge l'acido cloridrico EV e l'acqua IV sembra estremamente efficace. Tuttavia, ciò richiede il buy-in della farmacia e del gruppo ICU. Sarei interessato a sapere se qualcuno negli Stati Uniti lo sta facendo. Blocco del nefrone multisito per il trattamento dell'iperkaliemia – Trattamento dell'iponatriemia: prendere il controllo con la selezione del fluido guidata dal pH DDAVP

Appunti

1. Questo deve essere distinto dalla deplezione del volume, che è una perdita equilibrata di acqua e sale (che porta a ipovolemia con una normale concentrazione sierica di sodio).
2. Generalmente la sostituzione del potassio viene eseguita misurando il potassio sierico e titolando di conseguenza l'assunzione di potassio. Tuttavia, teoricamente un approccio altrettanto valido sarebbe misurare la concentrazione di potassio nell'urina escreta e utilizzarla per calcolare la sostituzione del potassio richiesta. Il calcolo delle perdite di potassio dalle urine potrebbe ridurre la quantità di flebotomia a cui è stato sottoposto il paziente (esinvece di controllare le analisi chimiche Q12hr durante la diuresi, potrebbero essere misurate Q24 ore con il monitoraggio degli elettroliti urinari nel frattempo).

Apte 2008 ha descritto 10 pazienti intubati che sono stati sottoposti a diuresi con furosemide per due giorni. La produzione media di urina nelle 48 ore è stata di 3,16 litri. Tuttavia, tenendo conto di altre fonti di input di fluidi, il bilancio dei fluidi medio in questo periodo di tempo era di -760 ml. Nel frattempo, il sodio sierico è aumentato in media di 3 mEq / L. Per un paziente di corporatura media, un aumento del sodio di 3 mEq / L equivale a un deficit di acqua libera di circa 750-900 ml. Pertanto, in media, la perdita di volume netta coincide strettamente con il deficit di acqua libera, il che implica che questi pazienti sono stati per lo più sottoposti a disidratazione. 3. Tenere presente che l'urina escreta da questi pazienti non era isotonica, ma piuttosto ipotonica (con una concentrazione mediana di sodio di ~ 74 mEq / L). Tuttavia, tenendo conto di altri fattori (es