PulmCrit – Il test da sforzo Furosemide potrebbe chiarire gli obiettivi di rianimazione?

Immagina di ammettere un paziente con shock settico. Resusciti il paziente nel miglior modo possibile con inopressori, liquidi e antibiotici. Si ottiene una pressione sanguigna adeguata. Viene somministrata una quantità ragionevole di liquido. Nonostante tutte queste misure, la produzione di urina rimane minima. Cosa dovresti fare dopo?

Non fare nulla, siediti sulle mani e aspetta che il paziente migliori.
Verifica se una sfida del volume migliora la produzione di urina.
Tentare una sfida con i vasopressori (ad es. Aumentare la MAP, vedere se questo migliora la produzione di urina).
Tentare una stimolazione con inotropi (ad esempio somministrare dobutamina, vedere se questo migliora la produzione di urina).
Esegui uno stress test con furosemide.

Il punto cruciale di questo problema è la difficoltà nell'individuare le seguenti due possibilità:

Smart Kidney: i reni del paziente possono avere una produzione di urina temporaneamente ridotta a causa dell'ipoperfusione ("azotemia pre-renale"). La diminuzione della produzione di urina è una risposta adattativa, nel tentativo di conservare il volume. In questo scenario, la manipolazione emodinamica (aumento della MAP o della gittata cardiaca) potrebbe migliorare la perfusione renale, aumentare la produzione di urina ed evitare un danno renale persistente. Dumb Kidney: Realisticamente, hai già stabilito un'emodinamica abbastanza decente – ei reni non hanno risposto. Pertanto, è del tutto possibile che il paziente abbia un'insufficienza renale intrinseca a questo punto. Un'ulteriore manipolazione emodinamica non aiuterà questo. Infatti, somministrare più liquidi può accelerare lo sviluppo di sovraccarico di volume e accelerare la necessità di emodialisi.

Avviso spoiler: non esiste una risposta semplice a questo dilemma. L'approccio migliore dipenderà dalle specifiche del paziente. Lo scopo di questo post è esplorare lo stress test con furosemide come una potenziale opzione che potrebbe essere utile in alcuni pazienti.

Furosemide Stress Test

Iniziare

Uno stress test alla furosemide (FST) viene utilizzato quando ci si avvicina a un paziente con oliguria per determinare se la funzione renale sottostante è intatta. Il test consiste semplicemente nella somministrazione di un bolo di 1 mg / kg di furosemide (se il paziente è naive alla furosemide) o di 1,5 mg / kg di furosemide in caso contrario.1

Se nelle due ore successive vengono prodotti> 200 ml di urina, il paziente ha "superato" lo stress test con furosemide – questo indica che la funzione tubulare è intatta ed è probabile un recupero renale a breve termine.
Se vengono prodotti <200 ml di urina, il paziente ha "fallito" lo stress test con furosemide – questo predice una disfunzione renale in corso che potrebbe richiedere la dialisi.

Se il paziente produce urina, questa verrà generalmente sostituita sotto forma di cristalloidi EV (a meno che il paziente non si senta sovraccarico di volume). L'obiettivo generale è testare la capacità dei reni di rispondere alla furosemide.

Fisiologia della FST

Affinché il paziente possa rispondere alla furosemide, devono verificarsi tutti i seguenti processi:

Il glomerulo deve filtrare il fluido nel tubulo renale.
La funzione del tubulo contorto prossimale deve essere intatta. La furosemide entra nel tubulo prossimale tramite un processo di trasporto attivo attraverso il sistema di trasporto dell'anione organico umano.
La funzione dell'ansa di Henle deve essere intatta, perché questo è il target fisiologico della furosemide.
Non devono esserci ostruzioni da nessuna parte tra il glomerulo e il catetere di Foley.

Pertanto, il passaggio dell'FST richiede la funzione integrata di diversi componenti del nefrone:

La produzione di urina migliorerà se il nefrone è funzionalmente intatto (ma sta semplicemente cercando di conservare il sodio – un rene "intelligente").
La produzione di urina non migliorerà se una qualsiasi parte del nefrone è veramente disfunzionale (cioè rene "stupido").

L'escrezione frazionata di sodio (FeNa) è un approccio concettualmente attraente a questo problema (differenziazione tra disfunzione renale pre-renale vs. disfunzione renale intrinseca). Tuttavia, l'evidenza emergente mette in dubbio il valore di FeNa in terapia intensiva.2 È concepibile che nel tempo l'FST possa sostituire la FeNa come strumento diagnostico per comprendere meglio la fisiologia del paziente.

Base probatoria per l'FST

I medici esperti sanno intuitivamente che quando un paziente non risponde a una grande dose di furosemide, è un brutto segno. In alternativa, se una piccola dose di furosemide suscita secchi di urina, questo è un segno ottimistico. Tuttavia, questa ipotesi è imprecisa: il concetto deve essere reso operativo e convalidato.

Chawla et al 2013: Sviluppo e standardizzazione di uno stress test con furosemide per prevedere la gravità del danno renale acuto

Questo è stato lo studio iniziale che ha progettato l'FST.1 Sono stati coinvolti 77 pazienti con AKI precoce (costituiti da una coorte retrospettiva di 23 persone e una coorte prospettica di 54 persone). L'inclusione richiedeva l'evidenza di necrosi tubulare acuta (colate di cellule epiteliali o granulari sul sedimento urinario o un'escrezione frazionata di sodio> 1%).

Il volume di urina prodotto in risposta alla furosemide era fortemente predittivo di progressione allo stadio III AKI, con un'area sotto la curva ricevitore-operatore di 0,87. Utilizzando un cutoff di 200 ml in 2 ore, il test ha avuto una sensibilità dell'87% e una specificità dell'84%.

Una potenziale debolezza di questo studio è che l'AKI di stadio III è un endpoint in qualche modo arbitrario che non è centrato sul paziente. In un'analisi di follow-up di questi stessi pazienti, l'FST è stato anche in grado di prevedere la necessità di dialisi (con un'area sotto la curva ricevitore-operatore di 0,86).3

Matsuura R et al. 2018: la risposta a diverse dosi di furosemide predice la progressione dell'AKI nei pazienti in terapia intensiva con livelli plasmatici elevati di NGAL [un biomarcatore renale].

Questa era un'analisi retrospettiva di 95 pazienti sfidati con furosemide in una terapia intensiva medico-chirurgica.4 Al momento dell'FST, 44 pazienti non avevano AKI, 34 pazienti avevano AKI stadio I e 17 pazienti avevano AKI stadio II. In una settimana, 18 pazienti sono progrediti allo stadio III AKI. La reattività alla furosemide ha predetto la progressione allo stadio III AKI con un'area sotto la curva ricevitore-operatore di 0,87, replicando lo studio di Chawla sopra. La reattività alla furosemide ha anche sovraperformato i biomaker renali come predittore della progressione dell'AKI:

Questi autori hanno utilizzato dosi basse e variabili di furosemide e hanno riportato i loro risultati in termini di produzione di urina per mg di furosemide somministrato.5 Un dosaggio inferiore di furosemide può riflettere che questi pazienti erano meno malati al basale rispetto ad altri studi, limitando il confronto con altri studi. Tuttavia, lo studio fornisce un supporto generale per la validità dell'FST.

Lumlertgul N, et al. 2018: inizio precoce rispetto a quello standard della terapia sostitutiva renale nei pazienti con danno renale acuto non responsivi allo stress test con furosemide (studio FST)

Questo è stato un RCT multicentrico che ha coinvolto 162 pazienti in terapia intensiva che soddisfano i seguenti criteri: 6

AKI di qualsiasi stadio, attribuito a necrosi tubulare acuta in base a uno dei seguenti criteri: presenza di cilindri granulari o epiteliali, escrezione frazionata di sodio> 1%, escrezione frazionata di urea> 50% o NGAL plasmatico> 150 ng / mL.
Rianimazione completata in uno stato euvolemico
Nessuna indicazione immediata per la dialisi

La popolazione dei pazienti comprendeva per lo più pazienti medici (68%), la maggioranza dei quali erano settici (58%), intubati (82%) e in trattamento con vasopressori (78%). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a FST. I pazienti che non hanno risposto alla FST sono stati randomizzati a dialisi precoce (entro sei ore) rispetto alle cure standard (dialisi quando richiesto da indicazioni tradizionali come iperkaliemia o sovraccarico di volume).

Questo studio è stato concepito come uno studio di fattibilità per pianificare prove successive. Tuttavia, fornisce alcune informazioni utili sull'FST. Tra i 44 pazienti che hanno risposto alla FST, solo sei pazienti (14%) hanno richiesto la dialisi. In alternativa, tra i pazienti che non hanno risposto alla FST e sono stati randomizzati alla gestione convenzionale, 45 (75%) alla fine hanno richiesto la dialisi. Pertanto, il solo FST era un predittore abbastanza buono della necessità di dialisi. La FST era anche un forte predittore di morte: la mortalità era del 34% tra i pazienti che avevano risposto alla FST rispetto al 60% tra i non-responder. In effetti, l'FST era un predittore di mortalità più accurato rispetto al punteggio APACHE II o SOFA.

Potenziali limitazioni dello stress test con furosemide

Insufficienza renale cronica: ogni studio sulla FST ha escluso pazienti con insufficienza renale cronica e GFR al basale <30 ml / min. Le prestazioni in questo scenario sono sconosciute. Ipoalbuminemia grave: l'albumina è coinvolta nel legame della furosemide e nel trasporto al tubulo contorto prossimale. Alcuni studi di FST hanno escluso pazienti con albumina <2 g / dL.6 Ipovolemia franca: gli studi di FST hanno escluso pazienti ritenuti ipovolemici secondo il parere del team curante. Pazienti senza evidenza di necrosi tubulare acuta? La maggior parte degli studi sulla FST ha richiesto alcune prove per suggerire una necrosi tubulare acuta (ad es. Sedimento urinario anormale, FeNa elevato o biomarcatori renali elevati). Tuttavia, l'FST potrebbe probabilmente essere applicato a una popolazione generale di pazienti in terapia intensiva senza necessità di analisi chimiche o cellulari a priori per i seguenti motivi. In primo luogo, le scarse prestazioni di FeNa come test diagnostico suggeriscono che questo prerequisito è relativamente privo di significato. 2 In secondo luogo, nello studio di convalida di Lumlergul solo 5/297 pazienti sono stati esclusi a causa dell'assenza di necrosi tubulare acuta.6

Tornando al nostro enigma clinico: la FST potrebbe essere utilizzata nel nostro paziente settico con oliguria persistente?

Torniamo al nostro caso del paziente settico che viene rianimato ma continua ad avere una scarsa produzione di urina.

Il potenziale utilizzo dell'FST è mostrato sopra:

Se il paziente non risponde alla FST, ciò supporta la presenza di insufficienza renale intrinseca. La produzione di urina qui è un riflesso inaffidabile della perfusione degli organi terminali. È probabile che ulteriori tentativi di migliorare la produzione di urina siano inutili e potenzialmente dannosi. In questa situazione può verificarsi un recupero renale, ma probabilmente ci vorranno giorni. Il supporto emodinamico di base deve essere continuato, ma gli sforzi aggressivi per ottenere una maggiore produzione di urina dovrebbero essere ridotti.
Se il paziente risponde alla FST, ciò suggerisce la funzionalità sottostante del rene. La produzione di urina provocata dall'FST dovrebbe essere sostituita con cristalloidi IV per prevenire l'esaurimento del volume. In questa situazione, la manipolazione emodinamica in corso per migliorare la perfusione renale e mantenere la produzione di urina può essere utile.

In breve, il vantaggio principale dell'FST potrebbe essere quello di consentirci di identificare i pazienti con insufficienza renale intrinseca che non trarranno beneficio da un ulteriore carico di liquidi. Senza alcun test definitivo per diagnosticare questa condizione, c'è spesso una tentazione insormontabile per ogni fornitore sequenziale di eseguire il proprio bolo di liquidi, che nel tempo si aggiunge al peggioramento del sovraccarico di liquidi. L'identificazione precoce di questi pazienti può anche facilitare la preparazione per la potenziale necessità di dialisi.

Si prega di notare che l'uso attualmente delineato dell'FST non è stato formalmente convalidato. Tuttavia, l'FST è stato collegato a risultati clinicamente significativi (ad esempio dialisi), che è più di quanto si possa dire sulla maggior parte dei dispositivi di monitoraggio emodinamico. Nel complesso l'FST è semplicemente un pezzo del quadro clinico, che sarebbe combinato con altre fonti di informazioni emodinamiche e renali.

Lo stress test furosemide (FST) è una sfida furosemide protocollata, che ha dimostrato di prevedere se i pazienti possono progredire verso AKI avanzato e dialisi.
I pazienti critici sviluppano comunemente oliguria a causa di un grave AKI intrinseco. In questa situazione, gli sforzi in corso per stimolare la produzione di urina attraverso boli fluidi ripetuti o altre manipolazioni emodinamiche sono generalmente inutili e potenzialmente dannosi.
L'FST potrebbe plausibilmente essere utilizzato tra i pazienti con oliguria persistente nonostante la rianimazione iniziale, per facilitare l'identificazione precoce dei pazienti con grave insufficienza renale intrinseca in cui la produzione di urina è una misurazione inaffidabile della perfusione tissutale.

Commento degli esperti del dottor Richard Solomon, capo di nefrologia presso il centro medico dell'Università del Vermont:

Ottimo lavoro e discussione equilibrata sull'FST. Come hai giustamente sottolineato, non ci sono molti pazienti studiati in questi studi. Detto questo, il valore predittivo dell'FST è migliore di qualsiasi altro biomarcatore di danno renale disponibile, incluso il Nephrocheck (TIMP-2 e IGFBP7, due biomarcatori renali). Oltre ad essere uno studio diagnostico, può avere importanza terapeutica. Ad esempio, se un paziente è acidotico dopo la rianimazione e risponde alla furosemide nell'FST, è possibile infondere bicarbonato e continuare a utilizzare la furosemide per rimuovere il sodio, mantenendo il paziente in equilibrio di sodio. Infine, l'uso della furosemide per prevenire l'AKI è molto controverso. Negli esseri umani, è spesso difficile prevenire l'esaurimento del volume, anche in terapia intensiva con uscite orarie di urina, e la mancanza di benefici della furosemide per la prevenzione dell'AKI può essere confusa dalla riduzione del volume associata. L'unica eccezione è quando si utilizza un dispositivo che ha infuso automaticamente un volume uguale di cristalloidi per ogni goccia di urina emessa dal rene (RenalGuard). Quindi anche piccole dosi di furosemide (0,25 mg / kg) sono protettive. Il meccanismo probabilmente ha a che fare con la furosemide che riduce il consumo di ossigeno nel TAL e riallinea il consumo e la somministrazione per prevenire l'ischemia nel midollo.