PulmCrit- Furosemide Fallimento: dovremmo aggiungere metolazone, clorotiazide IV o tolvaptan?

I diuretici sono un po 'come i vasopressori. Li usiamo sempre, quindi riteniamo di conoscerli abbastanza bene. Tuttavia, la quantità di prove a livello di RCT su di loro è sorprendentemente bassa. Quindi, ogni volta che si presenta un RCT sui diuretici, vale la pena un attento esame.

la prova 3T: nozioni di base

Questo è uno studio monocentrico, in doppio cieco che coinvolge 60 pazienti ammessi con insufficienza cardiaca acuta e risultati resistenti alla furosemide EV ad alte dosi.1 I pazienti sono stati randomizzati in tre gruppi: metolazone orale, clorotiazide endovenosa o tolvaptan orale. Tutti i pazienti hanno continuato a ricevere un'infusione di furosemide titolata. L'outcome primario era la perdita di peso di 48 ore. Lo studio è stato finanziato da Otsuka Pharmaceuticals, produttore di tolvaptan.

caratteristiche di base

I criteri di inclusione richiedevano insufficienza cardiaca con sovraccarico di volume, che era determinato da uno di questi due criteri:

– Cateterismo di Swan-Ganz con pressione a cuneo> 19 mm più ipervolemia all'esame obiettivo (edema periferico, ascite o rantoli all'auscultazione)
– -o-
– Almeno due dei seguenti: – Edema periferico
– Ascite
– Pressione venosa giugulare> 10 mm
– Edema polmonare alla RX torace

Inoltre, i pazienti dovevano essere resistenti ai diuretici. Questo è stato definito come una produzione di urina di 240 mg / die (o dose equivalente di bumetanide).

I criteri di esclusione includevano:

– Necessità di dialisi o ultrafiltrazione
– Velocità di filtrazione glomerulare <15 ml / min
– Pressione arteriosa sistolica <85 mm
– Potassio <3 mEq / L
– Sodio al di fuori dell'intervallo 130-145 mEq / L
– Malattia epatica avanzata
– Uso di potenti induttori o inibitori del CYP3A4 (che possono interagire con tolvaptan)
Le caratteristiche di base sono mostrate sopra. I pazienti erano infatti molto resistenti ai diuretici (producendo una media di 1 litro di urina nelle 12 ore precedenti l'inclusione, nonostante ricevessero un enorme ~ 600 mg / giorno di furosemide). La maggior parte dei pazienti presentava una grave insufficienza cardiaca sistolica, spesso dovuta a malattia coronarica. Il 93% dei pazienti assumeva diuretici dell'ansa prima del ricovero, il che può parzialmente spiegare il loro grado di resistenza ai diuretici.

trattamenti

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere metolazone orale (5 mg PO BID), clorotiazide EV (500 mg EV BID) o tolvaptan (30 mg al giorno). L'uso di compresse e infusioni di placebo ha consentito lo studio in doppio cieco (nonostante l'uso di farmaci sia orali che endovenosi).

Oltre al farmaco in studio, i pazienti hanno ricevuto dosi aggressive di furosemide, secondo il protocollo seguente. La produzione di urina obiettivo era di 3-5 litri nell'arco di 24 ore.

endpoint primario: perdita di peso in 48 ore

L'endpoint primario era la perdita di peso nell'arco di 48 ore (misurata utilizzando una scala permanente). Questo era equivalente in tutti i gruppi, con una perdita media di circa 5 kg (figura sotto, riquadro a sinistra).

Tuttavia, questo endpoint primario ha enormi limitazioni. Esistono modi estremamente diversi in cui i pazienti possono perdere peso e questi hanno conseguenze cliniche diverse.

Come esperimento mentale, immaginiamo di iniziare con un paziente di 80 kg, che potrebbe avere i seguenti volumi di liquidi:

Per prima cosa, immaginiamo di rimuovere cinque litri di acqua priva di elettroliti (pannello superiore, sotto). L'acqua viene distribuita liberamente in tutti e tre i compartimenti, quindi verrà rimossa proporzionalmente da tutti e tre i componenti. La rimozione dell'acqua priva di elettroliti riduce quindi principalmente il volume del compartimento intracellulare, con una diminuzione relativamente piccola del fluido interstiziale e del plasma (il volume del plasma diminuisce solo di 400 ml).

Ora, immaginiamo di rimuovere cinque litri di liquido isotonico dal corpo (ad esempio, tramite emodialisi). La rimozione del fluido isotonico scaricherà il fluido dallo spazio extracellulare (pannello inferiore). Ciò si tradurrà in riduzioni molto maggiori dei volumi interstiziali e plasmatici.

Quindi, è chiaro che la rimozione dello stesso volume di liquido può avere conseguenze cliniche diverse, a seconda di come viene rimosso. Nell'insufficienza cardiaca, il vero problema è l'eccessivo volume interstiziale e plasmatico, quindi ciò che vogliamo veramente fare è rimuovere il fluido isotonico. In alternativa, la rimozione dell'acqua libera causerà una riduzione relativamente piccola dei volumi plasmatici e interstiziali, quindi ciò causerà un decongestionamento clinico molto inferiore.

In breve, l'utilizzo della variazione del peso totale come endpoint primario renderà più facile per tolvaptan avere un bell'aspetto. I vaptan sono ottimi nel causare la perdita d'acqua, quindi possono avere successo nell'indurre una grande riduzione del volume a causa della libera escrezione di acqua. Tuttavia, ci sono due principali problemi clinici con questo:

1. La rimozione dell'acqua gratuita può causare una minore decongestione (come spiegato sopra).
2. Non appena la terapia con vaptan viene interrotta, potrebbe esserci ritenzione idrica, che cancellerà eventuali perdite di volume dovute all'eliminazione dell'acqua libera (maggiori informazioni di seguito).
perdita d'acqua incontrollata dovuta a tolvaptan

Diamo uno sguardo più da vicino al lato destro di quel pannello, che mostra la produzione cumulativa di urina nell'arco di 48 ore. Esiste un'enorme variazione nella produzione di urina tra i pazienti trattati con vaptani (con un intervallo interquartile che va da 8 litri a 15 litri).

Naturalmente, questo è ciò che ci aspettiamo dalla terapia con vaptan. I vaptani inducono uno stato di diabete insipido nefrogenico, che porta a una perdita d'acqua incontrollata. I risultati sono imprevedibili. Alcuni pazienti hanno perso quantità moderate di acqua, ma altri hanno perso quasi un terzo della loro acqua corporea totale.

I massicci spostamenti d'acqua non sono sicuri. Se non si presta molta attenzione a questo, può causare ipernatriemia e potenzialmente anche demielinizzazione cerebrale. In questo studio, sembra che i medici curanti abbiano restituito la maggior parte dell'acqua persa (in modo che la variazione netta di liquidi nel gruppo vaptan fosse di ~ 5 litri). O forse i pazienti sono diventati follemente assetati e hanno tradito la loro restrizione di liquidi bevendo acqua di nascosto. Quindi questi pazienti hanno fatto bene. Ma in una situazione in cui l'acqua gratuita non fosse restituita ai pazienti, perdere improvvisamente 15 litri di acqua non sarebbe fantastico.

endpoint clinici secondari

Gli endpoint secondari erano generalmente simili tra metolazone orale rispetto a clorotiazide per via endovenosa (tabella sotto). La clorotiazide EV avrebbe potuto essere leggermente più potente, con un maggiore raggiungimento del decongestionamento e tassi più elevati di iponatriemia. Tuttavia, nel complesso, i risultati dei gruppi metolazone e clorotiazide erano molto simili.

I pazienti avevano bisogno di potassio e magnesio supplementari, ma questi requisiti non erano molto alti. In media, l'integrazione cumulativa era ~ 80 mEq di potassio e ~ 1 grammo di magnesio. Questo è in qualche modo rassicurante, indicando che un blocco del nefrone combinato con un diuretico dell'ansa e tiazidici può essere utilizzato senza causare enormi perdite di elettroliti. Tuttavia, il 45% dei pazienti stava assumendo un inibitore dell'aldosterone, che probabilmente ha minimizzato queste perdite.

Ora diamo un'occhiata alle differenze tra tiazidici e tolvaptan. Innanzitutto, ricorda i diversi effetti fisiologici di questi farmaci:

– Il tolvaptan causa la libera escrezione di acqua, che rimuove il volume principalmente dal volume intracellulare.
– I tiazidi promuovono la perdita di NaCl e acqua, che rimuove il volume principalmente dallo spazio extracellulare.
Questo spiega perfettamente le differenze osservate:

– Il tolvaptan aumenta il sodio sierico a causa della libera perdita di acqua. I tiazidici no.
– I tiazidici causano una maggiore alcalosi da contrazione (a causa della perdita preferenziale di NaCl).
– I tiazidici provocano un maggiore aumento della creatinina e dell'azotemia, con maggiore riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (perché diminuiscono maggiormente il volume intravascolare).
A prima vista, potrebbe sembrare che un aumento di creatinina e BUN nel gruppo dei tiazidici potrebbe essere una brutta cosa (stanno danneggiando i reni!). Tuttavia, questo potrebbe essere solo un segnale che i tiazidici stanno causando un decongestionamento vascolare più efficace. Alcuni studi hanno scoperto che l'aumento della creatinina è correlato a risultati migliori, forse perché questo riflette un'efficace diuresi

C'è un'altra informazione chiave che si nasconde qui. Dopo aver sospeso tolvaptan, il sodio sierico scende bruscamente al di sotto della linea di base (freccia verde acqua sopra). Nell'insufficienza cardiaca, questo può significare solo una cosa: dopo che il tolvaptan si è esaurito, i pazienti hanno trattenuto avidamente acqua libera (recuperando rapidamente tutto il peso perso dopo l'uso di tolvaptan). Sfortunatamente, lo studio non ha riportato la perdita di peso al momento della dimissione (la mia ipotesi è che questi sarebbero superiori per i tiazidici che per il tolvaptan).

endpoint di sicurezza

I tassi complessivi di eventi avversi erano simili. Due pazienti nel gruppo tolvaptan hanno manifestato aumenti di sodio di almeno 12 mM nell'arco di 24 ore, producendo un potenziale rischio di demielinizzazione osmotica. Questa cifra può essere artificialmente bassa, tuttavia, poiché la maggior parte degli studi attuali utilizza> 10 mM o anche> 8 mM come soglia per il rischio di demielinizzazione osmotica.

limitazioni dello studio

Lo studio non era tecnicamente potenziato per l'analisi di non inferiorità (è stato progettato come uno studio di superiorità). I margini di errore sono ampi, il che avrebbe potuto far perdere allo studio piccole differenze tra i diuretici. Tuttavia, è dubbio che lo studio abbia mancato differenze clinicamente rilevanti.

Circa la metà dei pazienti nello studio era in trattamento con un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (ad es. Spironolattone). Non è chiaro in che misura ciò possa aver influenzato i risultati.

conclusioni su tolvaptan come diuretico

I Vaptan sono farmaci in cerca di un'indicazione. Sono estremamente costosi e portano a un vigoroso sostegno dell'industria (compreso il finanziamento di questa sperimentazione). Sono stati promossi in modo aggressivo per l'uso nell'iponatriemia, ma in realtà non funzionano bene per quello (certamente non in terapia intensiva). Forse potrebbero stare meglio nell'insufficienza cardiaca?

Questo studio dimostra nuovamente la fisiologia dei vaptani: inducono una perdita di acqua libera aggressiva e spesso incontrollata. Questa azione probabilmente non è utile nell'insufficienza cardiaca, per tre motivi:

1. L'escrezione incontrollata di acqua può causare un rapido aumento dei livelli sierici di sodio, creando un rischio di demielinizzazione osmotica.
2. La rimozione dell'acqua libera causa prevalentemente disidratazione intracellulare, piuttosto che decongestionamento extracellulare.
3. Non appena la terapia con vaptan viene interrotta, i pazienti tratterranno rapidamente l'acqua e riguadagneranno il volume perso.
pensieri di separazione su metolazone vs clorotiazide

La clorotiazide è più costosa del metolazone e viene somministrata per via endovenosa, quindi la clorotiazide sembra un intervento più drammatico. Questo spesso porta a supporre che la clorotiazide debba essere superiore.

Ovviamente non è necessariamente vero. Il metolazone ha un asso nella manica: un'emivita più lunga (~ 14 ore, rispetto alle misere 2 ore della clorotiazide). Il metolazone è il glargine dei diuretici: attaccandosi silenziosamente, combatte diligentemente la ritenzione di sodio dopo che tutti gli altri diuretici sono usciti. La lunga emivita del metolazone potrebbe essere particolarmente utile nei pazienti trattati con boli intermittenti di furosemide. Per esempio:

– Un regime di boli di furosemide EV più clorotiazide EV insieme ogni 12 ore potrebbe esporre i pazienti a diverse ore senza alcun diuretico a bordo.
– Un regime di boli di furosemide EV più metolazone orale Q12hr non esporrebbe i pazienti a periodi senza diuretici.
In definitiva, la clorotiazide EV e il metolazone orale sono entrambi diuretici fantastici, ma possono essere più adatti per scopi diversi. La clorotiazide EV è ottima in situazioni emergenti in cui è necessaria un'azione immediata (ad es. Iperkaliemia emergente, come parte della bomba nefron). Il metolazone può essere migliore per la deresuscitazione, se l'obiettivo è rimuovere delicatamente diversi litri di liquido nel corso di 24 ore. La buona notizia di questo studio è che entrambi sembrano essere sicuri ed efficaci.

– I diuretici tiazidici sono efficaci nell'alleviare la resistenza ai diuretici dell'ansa. Ciò supporta il ruolo tradizionale dei tiazidici come agenti di seconda linea per i pazienti che sono refrattari ai diuretici dell'ansa.
– Il metolazone orale sembra essere altrettanto efficace della clorotiazide per via endovenosa. In pratica, il metolazone può avere un vantaggio a causa del costo ridotto e dell'emivita più lunga.
– La diuresi combinata aggressiva con un diuretico tiazidico e dell'ansa è stata ben tollerata (senza cambiamenti sostenuti nella funzione renale o cambiamenti importanti degli elettroliti). Erano necessari integratori di potassio e magnesio, ma non in quantità enormi.
– Tolvaptan provoca l'escrezione di grandi volumi di acqua. Basato strettamente su questa singola metrica, tolvaptan potrebbe essere considerato un successo. Tuttavia, tolvaptan non sembra pronto per l'uso clinico di routine per diversi motivi (es. Rimozione incontrollata dell'acqua e rapida ritenzione idrica di rimbalzo dopo l'interruzione).
Riferimenti

1. 1. Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Strategie diuretiche per la resistenza diuretica ad anello nell'insufficienza cardiaca acuta. JACC: insufficienza cardiaca. Dicembre 2019. doi: 10.1016 / j.jchf.2019.09.012

2. 2. Griffin M, Rao VS, Fleming J, et al. Effetto sulla sopravvivenza dell'emoconcentrazione concomitante e aumento della creatinina durante il trattamento dell'insufficienza cardiaca scompensata acuta. L'American Journal of Cardiology. Dicembre 2019: 1707-1711.