Oltre la furosemide: il ruolo dei diuretici nell'insufficienza cardiaca congestizia Parte 1 – Torsemide

Marisa K. Ames, DVM, Diplomata ACVIM (Cardiologia) Colorado State University

Clarke E. Atkins, DVM, Diplomata ACVIM (Medicina Interna e Cardiologia) North Carolina State University

Ogni anno, il NAVC Institute si svolge a Orlando, in Florida, e i migliori specialisti in aree selezionate della medicina veterinaria forniscono formazione continua pratica e individuale ai partecipanti dell’Istituto. Tecniche pratiche dal NAVC Institute il NAVC e l’odierna pratica veterinaria ti offre l’opportunità di sperimentare l’eccellente istruzione fornita presso l’Istituto all’interno delle pagine di questa rivista.

Questo articolo esamina le informazioni della sessione, Cardiology Without Intimidation, presentata al NAVC Institute 2014. Il NAVC Institute 2016 si svolge a Orlando, Florida, dal 15 al 20 maggio; visitare navc.com/institute per ulteriori informazioni.

I diuretici sono una componente fondamentale della farmacoterapia dell’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (tipicamente edema polmonare o ascite).

Negli esseri umani con insufficienza cardiaca, il 90% riceve almeno un tipo di diuretico.1 Di questi, i diuretici dell’ansa – furosemide, bumetanide e torsemide – sono i più potenti e comunemente usati. Quando un singolo farmaco viene somministrato all’uomo, la furosemide viene somministrata l’87% delle volte

La furosemide è stata e rimane il diuretico di scelta per la gestione acuta e cronica della CHF sia nell’uomo che negli animali sin dal suo rilascio nel 1966. Tuttavia, sono ora disponibili alternative interessanti e terapie aggiuntive, tra cui:

  • Torsemide, un diuretico dell’ansa che può essere utilizzato in aggiunta o in alternativa alla furosemide
  • Spironolattone, un diuretico debole risparmiatore di potassio e un bloccante del recettore dei mineralcorticoidi (MR) utilizzato principalmente per il blocco aggiuntivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Nell’insufficienza cardiaca, in genere accompagna un diuretico più potente, come la furosemide.

Questo articolo, il primo di una serie in 2 parti, discute della torsemide, mentre il secondo si occuperà dello spironolattone.

DIURETICI DEL LOOP

I diuretici dell’ansa, in generale, esemplificano la frase “spada a doppio taglio”: sono tipicamente necessari, spesso salvavita, ma sono invariabilmente dannosi per alcuni aspetti, in particolare con l’uso a lungo termine (Tabella 1).2 Sebbene gli effetti avversi differiscano tra i diuretici dell’ansa, le complicanze sono comuni a tutti i diuretici.

I diuretici dell’ansa sono farmaci piridina-3-sulfonurea che agiscono sulla parte spessa dell’ansa ascendente del nefrone di Henle, dove inibiscono il cotrasportatore sodio-potassio-cloruro (Na + -K + -2Cl-), lasciando il sodio (e altri ioni) a essere perso, con l’acqua, nelle urine.

FUROSEMIDE.

Da quasi 50 anni la furosemide è un cavallo di battaglia per cardiologi e internisti. Ha senza dubbio salvato innumerevoli vite quando viene utilizzato per gestire l’insufficienza cardiaca acuta / emergente e ha aumentato la longevità dei pazienti se utilizzato a lungo termine.

La furosemide non è tipicamente usata come monoterapia, ma piuttosto somministrata in concomitanza con:

Inotropi: pimobendan, digossina o dobutamina Altri diuretici: diuretici tiazidici e / o risparmiatori di potassio Vasodilatatori: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), amlodipina, idralazina o nitroprussiato Agenti antiaritmici: lidocaina, sotalarolone o amlodipina.

Effetti collaterali

La popolarità di Furosemide è meritata ei medici più esperti si sentono a proprio agio nella somministrazione di questo farmaco. Tuttavia, gli effetti negativi sono associati a qualsiasi potente diuretico (Tabella 1), che include:

  • Produzione di disturbi elettrolitici (in particolare ipopotassiemia e ipomagnesiemia), che possono contribuire alla debolezza muscolare e alle aritmie
  • Attivazione del RAAS a causa della riduzione del flusso sanguigno renale e della perdita di sodio (Figura 1), che produce effetti avversi nel cuore, nei vasi e nei reni.3-5

FIGURA 1. Rapporto urinario medio aldosterone-creatinina (A: Cr) in 12 cani normali affetti da furosemide a 2 mg / kg Q 12 H. Al giorno 5 e 10, il RAAS viene attivato e, con trattamento continuo, rimane attivato per almeno 10 giorni. Il rapporto A: Cr delle urine indica la quantità di aldosterone presente nelle urine nell’arco di 24 ore e riflette l’attivazione RAAS.

L’aldosterone e l’angiotensina II contribuiscono alla congestione e all’ipertensione rispettivamente attraverso la ritenzione di sodio e la vasocostrizione. La produzione eccessiva e cronica di questi 2 ormoni, quindi, aumenta ulteriormente il carico di lavoro su un cuore già debole. Inoltre, il RAAS attivato stimola il sistema nervoso simpatico, che è tossico per i miociti cardiaci e aumenta la frequenza cardiaca, produce vasocostrizione e predispone alle aritmie cardiache.6

Farmacocinetica

La rapida insorgenza d’azione della furosemide la rende indispensabile nel trattamento emergente dell’edema polmonare cardiogeno. Tuttavia, ha una durata d’azione relativamente breve, che spesso necessita di ripetuti dosaggi in bolo in condizioni di emergenza e, a casa, fino a 3-4 volte al giorno nei pazienti con CHF avanzato. Questa caratteristica – picchi e valli multipli nelle concentrazioni sieriche del farmaco – può aumentare la stimolazione della furosemide del sistema nervoso simpatico e del RAAS, contribuendo alla resistenza diuretica.7 Nel tempo sono necessari dosaggi crescenti e, in molti casi, vengono aggiunti altri diuretici per mantenere il comfort del paziente.

Resistenza

La resistenza diuretica è multifattoriale, risultante dall’attivazione neuroormonale e da:

  1. Miglioramento del riassorbimento di sodio e soluto a livello del tubulo prossimale in risposta alla contrazione indotta dal diuretico del volume del fluido extracellulare
  2. Ipertrofia del nefrone in risposta all’aumento della consegna di soluto ai segmenti del nefrone distale
  3. Diminuzione della risposta renale ai peptidi natriuretici 8

La torsemide sembra essere meno influenzata dalla resistenza, ma non è stato identificato un meccanismo per questa caratteristica.

Furosemide contro Torsemide

La furosemide è il diuretico di scelta per l’uso quotidiano perché è potente, a insorgenza rapida, relativamente poco costoso e gode di un livello di comfort con i medici basato su anni di esperienza clinica. Tuttavia, la sua rapida insorgenza ma la breve durata d’azione e l’associazione con la resistenza ai diuretici supportano la considerazione di diuretici dell’ansa alternativi, come la torsemide.

TORSEMIDE

La torsemide, come la furosemide, è un diuretico molto potente.

Nella letteratura

Sebbene non sia stato studiato a fondo come sarebbe auspicabile negli animali, il profilo della torsemide nell’uomo suggerisce che la qualità della vita e la sopravvivenza sono migliorate rispetto alla furosemide.1,9,10

Non ci sono studi clinici di grandi dimensioni pubblicati fino ad oggi in medicina veterinaria, tuttavia:

  • Uno studio su 7 cani con CHF clinicamente stabile ha dimostrato che la sostituzione di furosemide con torsemide era sia sicura che efficace.11
  • Un’altra piccola serie di casi ha suggerito che la durata e la qualità della vita in 3 cani con CHF refrattaria avanzata erano rispettivamente prolungate e migliorate con la torsemide.12
  • Un felino e diversi studi di laboratorio sui cani13-15 hanno dimostrato i tratti farmacologici che potrebbero potenzialmente rendere l’uso della torsemide vantaggioso nel trattamento della CHF nei pazienti veterinari (Tabella 2).

Farmacocinetica e farmacodinamica

I diuretici esercitano la loro azione diuretica sul nefrone e la durata dell’azione diuretica è correlata alla velocità di escrezione urinaria.

Le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche della torsemide (rispetto alla furosemide, Tabella 2) includono un rilascio più lento dal plasma al fluido tubulare renale e una conseguente velocità di escrezione urinaria più lenta. Si ipotizza che la velocità di trasferimento più lenta della torsemide sia dovuta alle proprietà intrinseche della torsemide (è meno acida e meno presente in forma anionica, rispetto alla furosemide). Il risultato è una diuresi maggiore, più liscia e ad azione prolungata (Figura 2).13-15

FIGURA 2. Produzione di urina negli animali di controllo, quelli che ricevono furosemide a dose standard e quelli che ricevono torsemide per via orale. Si noti l’effetto di picco simile tra gli agenti e la diuresi vivace e ad azione prolungata con la torsemide. Questi studi sono stati eseguiti su cani normali.

Due studi veterinari hanno affrontato la farmacodinamica della torsemide, ognuno dei quali mostra una diuresi superiore rispetto alla furosemide (Figure 2 e 3), a un dosaggio sostanzialmente inferiore.13,15 Inoltre, la furosemide inizia a perdere efficacia (resistenza diuretica) a 14 giorni di terapia orale in cani sani (Figura 3), mentre la torsemide è meno colpita.7 La rilevanza di quest’ultimo risultato nei casi clinici resta da vedere.

FIGURA 3. Studio crossover condotto su cani normali che ha confrontato il volume di urina di cani trattati con furosemide orale (2 mg / kg Q 12 H) e torsemide (0,2 mg / kg Q 12 H) in modo acuto e dopo 14 giorni di trattamento. Nei cani che ricevono torsemide, notare il picco più alto nei giorni 1 e 14, il picco leggermente più tardi e una maggiore durata del flusso di urina aumentato rispetto ai cani che hanno ricevuto furosemide. Soprattutto, nei cani che ricevono furosemide, si noti il ​​calo della diuresi al giorno 14 rispetto alla mancanza di resistenza al giorno 14 nei cani che ricevono torsemide.

L’efficacia diuretica si verifica quando la somministrazione del diuretico al rene è nell’intervallo appropriato. Come mostrato nella Figura 4, la diuresi persiste da 3 a 5 ore dopo la somministrazione una volta al giorno. Utilizzando questa dose di furosemide una volta al giorno, non vi è alcun rischio di tossicità e il tempo nell’intervallo terapeutico è massimizzato.

FIGURA 4. La diuresi si verifica quando i livelli urinari di furosemide rientrano nell’intervallo terapeutico. I livelli di furosemide urinaria, ovviamente, dipendono dalla concentrazione plasmatica rilasciata e filtrata dal glomerulo, che, a sua volta, è influenzato dalla biodisponibilità della furosemide. In questo esempio ipotetico, la diuresi inizia entro 1 ora e persiste da 3 a 5 ore. Questo rappresenta il dosaggio ideale per il trattamento una volta al giorno, poiché i livelli plasmatici corrispondenti (riflessi nella concentrazione urinaria) sono abbastanza alti da massimizzare il tempo nell’intervallo terapeutico ma non creare un rischio di ototossicità.

Quando le dosi standard di diuretici diventano inadeguate a mantenere la qualità della vita del paziente, possono essere utilizzate diverse strategie, come l’aumento del dosaggio, l’aumento della frequenza di somministrazione, l’aggiunta di nuovi farmaci (cioè il blocco sequenziale del nefrone con agenti come l’idroclorotiazide e lo spironolattone), o passaggio a un altro farmaco (p. es., torsemide o bumetanide) per aumentare la diuresi (Figure 5 e 6).

FIGURA 5. Se i risultati di resistenza alla furosemide o altri fattori (ad es. Un pasto ad alto contenuto di sale) richiedono che sia necessaria più diuresi, possono essere utilizzate 1 di 2 strategie: la prima è quella di somministrare un dosaggio più alto, come mostrato con la curva farmacodinamica rossa. L’aumento del dosaggio aumenta il livello di urina del diuretico ma fornisce solo un piccolo aumento del tempo nel range effettivo, migliorando la diuresi (freccia rossa) ma aumentando il rischio di tossicità. Un approccio migliore, sebbene problematico in termini di compliance del proprietario, consiste nel somministrare più dosi durante il giorno. Come mostrato in questa figura, somministrare lo stesso dosaggio 3 volte triplica il tempo nell’intervallo effettivo ed evita il rischio di tossicità.

FIGURA 6. Se la resistenza alla furosemide o altri fattori (p. Es., Un pasto ad alto contenuto di sale) impongono che è necessaria più diuresi, un altro approccio (rispetto alle 2 strategie dimostrate nella Figura 5) sarebbe quello di passare a un diuretico ad azione prolungata, come come torsemide (curva gialla). Notare il livello di urina di picco più elevato rispetto alla furosemide al dosaggio originale, un leggero ritardo nel picco di diuresi e un periodo di tempo prolungato nell’intervallo terapeutico (freccia tratteggiata; 10-12 H in questo modello).

Attivazione RAAS

Mentre è noto che la furosemide attiva il RAAS (Figura 1 e Tabella 1), la ragione delle alte concentrazioni plasmatiche di aldosterone associate all’uso di torsemide è meno chiara. Sebbene la torsemide possa attivare il RAAS, l’evidenza suggerisce che i livelli sierici di aldosterone possono essere elevati a causa degli effetti antialdosterone tramite il blocco MR, per cui alti dosaggi di torsemide hanno portato al legame in vivo del MR nelle cellule renali di ratto.16

Uno studio successivo, 17, tuttavia, ha dimostrato che la torsemide non si lega alla RM nei cardiomiociti di ratto. Ciò suggerisce che l’aumento dell’aldosterone sierico osservato nello studio di Hori e colleghi15 non è interamente il risultato del blocco della RM e probabilmente rappresenta l’attivazione del RAAS da deplezione di sodio e diuresi.

Tuttavia, si ipotizzano altri effetti antialdosterone e antifibrotici della torsemide e meritano ulteriori studi.18-20 Indipendentemente dal fatto che vi sia un effetto di blocco della MR, sembra prudente somministrare un ACE inibitore o uno spironolattone con torsemide a causa dell’elevato aldosterone plasmatico. concentrazioni associate al suo utilizzo (Figura 7).

FIGURA 7. Concentrazioni sieriche di aldosterone in cani normali che ricevono placebo, furosemide o torsemide nei giorni 1 (barra bianca) e 14 (barra verde). Notare l’aumento di 6 volte con torsemide. Questo risultato è potenzialmente correlato all’attivazione o al blocco di RAAS della RM. Nel primo caso, questo effetto sarebbe uno svantaggio dell’uso della torsemide rispetto alla furosemide. * = valore significativamente (P <0,05) diverso dal valore di amministrazione a breve termine; † = valore significativamente (P = 0,01) diverso dal valore del trattamento con placebo; ‡ = valore significativamente (P = 0,01) diverso dal valore della corrispondente somministrazione di furosemide

Effetti elettrolitici

Uno studio ha indicato che nell’insufficienza mitralica sperimentale, c’era una minore perdita di potassio con la torsemide rispetto alla furosemide.12 Un altro studio che confrontava cani normali che ricevevano un ACE inibitore da solo o un ACE inibitore con torsemide (0. 2 mg / kg per 28 giorni) non hanno mostrato una riduzione significativa del magnesio sierico (Mg ++) e solo una leggera diminuzione del potassio sierico (K +), nonostante un aumento dell’escrezione frazionale di entrambi gli elettroliti nelle urine.21

Questi piccoli studi non hanno potuto dimostrare se la torsemide sia effettivamente meno “dispendiosa” di potassio e magnesio rispetto alla furosemide.

Il monitoraggio degli elettroliti sierici è ancora consigliabile (Tabella 3).

Indicazioni e dosaggio

Torsemide è disponibile sia per uso endovenoso che orale, con compresse da 5, 10, 20 e 100 mg. La dose orale accettata di torsemide è un decimo di quella del dosaggio previsto o attuale di furosemide, che raggiunge 0,2 mg / kg Q 12 H se un paziente inizia inizialmente con torsemide (cioè, il 10% dei 2 mg / kg di furosemide dosaggio).

A nostra conoscenza, la somministrazione endovenosa di torsemide non è stata studiata in medicina veterinaria. Siamo riluttanti a speculare sul dosaggio umano a causa delle apparenti differenze tra le specie per quanto riguarda la somministrazione di torsemide orale.

Attualmente, la torsemide è usata più spesso come agente di salvataggio quando la furosemide (di solito con farmaci standard per la CHF, inclusi idroclorotiazide e spironolattone) non controlla più adeguatamente i segni di congestione (Tabella 4).

Un autore considera l’utilizzo della torsemide quando la risposta della furosemide è inadeguata a un dosaggio di furosemide di 4 mg / kg ogni 24 ore o superiore.12 Nelle nostre pratiche, il set point per il cambiamento è leggermente superiore, a un dosaggio di furosemide superiore a 6-8 mg / kg Q 24 H. La torsemide può essere iniziata in questa circostanza come una dose al giorno, sostituendo una dose di furosemide (a un decimo della dose in mg) e lasciando intatti gli altri trattamenti (comprese le successive dosi giornaliere di furosemide).

In alternativa, con la terapia con furosemide due volte al giorno, la torsemide può essere aggiunta come terza dose diuretica della giornata. Infine, potrebbe essere utilizzato per sostituire tutte le terapie diuretiche, somministrato per via orale Q 12 H a un decimo della dose di furosemide, e titolato verso l’alto secondo necessità.

La funzione renale deve essere attentamente monitorata durante l’aggiunta o il passaggio a torsemide e l’uso di diuretici aggiuntivi, come l’idroclorotiazide, deve essere limitato. La tabella 3 suggerisce le pratiche di monitoraggio per i pazienti che ricevono potenti diuretici dell’ansa.

Furosemide e torsemide: effetti sulla funzione renale

Tutti i diuretici possono avere un effetto negativo sulla perfusione renale se producono diuresi eccessiva, con conseguente azotemia prerenale e contributo all’insufficienza renale in:

  • Cani anziani
  • Cani con malattia renale sottostante
  • Cani con terapia di scarico multiforme (amlodipina, sildenafil, nitroglicerina e ACE inibitori) nel trattamento della CHF.

Le concentrazioni sieriche di creatinina, fosforo e azoto ureico (BUN) aumentano tutte con l’uso di furosemide o torsemide, sia nei cani normali che in quelli con malattie cardiache, e in quelli con e senza CHF.11-13,15

In uno studio di Peddle e colleghi, BUN, creatinina sierica e fosforo sono aumentati in misura significativamente maggiore con la torsemide rispetto alla furosemide nei cani con insufficienza cardiaca, sebbene i valori siano rimasti entro il normale intervallo di riferimento.11

Per questi motivi, deve essere ricercato il dosaggio efficace più basso di furosemide e / o torsemide e l’uso di questi farmaci deve essere associato ad un attento monitoraggio della funzione renale. Tuttavia, riteniamo che i cambiamenti nei farmaci o nei dosaggi basati semplicemente sulla concentrazione di creatinina sierica non debbano essere effettuati a meno che i livelli non aumentino almeno del 35%.

Molto spesso, il diuretico dell’ansa verrà temporaneamente sospeso o il suo dosaggio verrà prima ridotto, con l’ACE inibitore manipolato per ultimo.

IN SINTESI

Purtroppo, i dati disponibili sui diuretici nei pazienti veterinari sono ancora limitati. Sono necessari ulteriori studi per stabilire aspetti comparativi degli effetti avversi indesiderati e l’efficacia dei vari diuretici dell’ansa.

Leggi la parte 2 di questa serie di articoli, una discussione sullo spironolattone, in un prossimo numero di Today’s Veterinary Practice.

ACE = enzima di conversione dell’angiotensina; BUN = azoto ureico ematico; CHF = insufficienza cardiaca congestizia; MR = recettore mineralcorticoide; RAAS = sistema renina-angiotensina-aldosterone

CREDITI DI FIGURA

Figura 1 ristampata con il permesso di Lantis AC, Atkins CE, DeFrancesco TC, Keene BW. L’effetto di furosemide e pimobendan sul sistema circolante della renina-angiotensina aldosterone (RAAS) nei cani. Am J Vet Res 2011; 72: 1646-1651.

Figura 2 ristampata con il permesso di Uechi M, Matsuoka M, Kuwajima E, et al. Gli effetti dei diuretici dell’ansa furosemide e torasemide sulla diuresi in cani e gatti. J Vet Med Sci 2003; 65 (10): 1057-1061.

Figure 3 e 7 ristampate con il permesso di Hori Y, Takusagawa F, Ikadai H, et al. Effetti della somministrazione orale di furosemide e torsemide in cani sani. Am J Vet Res 2007; 68 (10): 1058-1063.

Figure da 4 a 6 adattate da Vargo DL, Kramer WG, Black PK, et al. Biodisponibilità, farmacocinetica e farmacodinamica di torsemide e furosemide in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Clin Pharm Therap 1995; 57 (60): 601-609.

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Marisa K. Ames, DVM, diplomata ACVIM (Cardiologia), è assistente professore presso il Colorado State University College of Veterinary Medicine. La dottoressa Ames ha ricevuto il suo DVM presso la Ohio State University. Ha completato una specializzazione in cardiologia e una borsa di studio post-dottorato Jane Lewis Seaks presso la North Carolina State University. I suoi interessi di ricerca includono l’attivazione neuroormonale nell’insufficienza cardiaca, in particolare il blocco farmacologico del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Clarke E. Atkins, DVM, diplomata ACVIM (Medicina Interna e Cardiologia), è Distinguished Professor Emeritus di Jane Lewis Seaks di Companion Animal Medicine presso la North Carolina State University. È anche membro dell’Editoriale Peer Review Board della Today’s Veterinary Practice e dell’Executive Board dell’American Heartworm Society. La ricerca del Dr. Atkins riguarda la filariosi cardiopolmonare nei cani e nei felini e terapie farmacologiche per le malattie cardiache. Ha ricevuto il Norden Award 2004 per l’eccellenza nell’insegnamento.