Moxifloxacina contro amoxicillina / acido clavulanico nelle riacutizzazioni ambulatoriali acute della BPCO: risultati MAESTRAL

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"Moxifloxacina versus amoxicillina / acido clavulanico nelle esacerbazioni acute ambulatoriali della BPCO: risultati MAESTRAL". Robert Wilson, Antonio Anzueto, Marc Miravitlles, Pierre Arvis, Jeff Alder, Daniel Haverstock, Mila Trajanovic e Sanjay Sethi. Eur Respir J 2012; 40: 17-27. – 01 settembre 2012
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Le infezioni batteriche che causano esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva (AECOPD) richiedono spesso un trattamento antibatterico. Sono necessarie ulteriori prove per guidare la scelta degli antibiotici.

La Moxifloxacina in Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis TriaL (MAESTRAL) era uno studio ambulatoriale di non inferiorità multiregionale, randomizzato, in doppio cieco. I pazienti avevano un'età ≥60 anni, con una riacutizzazione di Anthonisen di tipo I, un volume espiratorio forzato in 1 s <60% previsto e due o più esacerbazioni nell'ultimo anno. Dopo la stratificazione in base all'uso di steroidi, i pazienti hanno ricevuto moxifloxacina 400 mg POqd(5 giorni) o amoxicillina / acido clavulanico 875/125 mg di pobid (7 giorni). L'endpoint primario era il fallimento clinico 8 settimane dopo la terapia nella popolazione per protocollo.

La moxifloxacina era non inferiore ad amoxicillina / acido clavulanico all'endpoint primario (111 (20,6%) su 538, contro 114 (22,0%) su 518, rispettivamente; 95% CI -5,89-3,83%). Nei pazienti con AECOPD batterica confermata, la moxifloxacina ha portato a tassi di fallimento clinico significativamente inferiori rispetto all'amoxicillina / acido clavulanico (nell'intento di trattamento con agenti patogeni, 62 (19,0%) su 327 contro 85 (25,4%) su 335, rispettivamente ; p = 0,016). L'eradicazione batterica confermata alla fine della terapia è stata associata a tassi di guarigione clinica più elevati a 8 settimane dopo la terapia in generale (p = 0,0014) e per la moxifloxacina (p = 0,003). I pazienti trattati con corticosteroidi orali avevano una malattia più grave e tassi di fallimento più elevati.

Lo studio MAESTRAL ha dimostrato che la moxifloxacina era efficace quanto amoxicillina / acido clavulanico nel trattamento dei pazienti ambulatoriali con AECOPD. Entrambe le terapie sono state ben tollerate.

Esacerbazioni acute della malattia polmonare ostruttiva cronica
amoxicillina / acido clavulanico
antibiotico
disegno di sperimentazione clinica
esacerbazione
moxifloxacina
Le esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva (AECOPD), che sono solitamente associate a bronchite cronica, causano una sostanziale morbilità, mortalità e una marcata riduzione della qualità della vita [1-4], ponendo un carico significativo sia sui pazienti che sui sistemi sanitari [5 -7]. Frequenti riacutizzazioni determinano una più rapida riduzione della funzione polmonare, con anche singoli episodi che hanno un effetto negativo prolungato sullo stato di salute [8, 9]. Un fattore che può provocare alti tassi di ricaduta è l'infezione batterica persistente [10].

Pochi studi dimostrano la superiorità clinica o batteriologica di un antibiotico rispetto a un altro nelle esacerbazioni acute di bronchite cronica (AECB) o AECOPD, probabilmente a causa di problemi di dimensione del campione, selezione dei pazienti e definizione dell'end-point [11]. Molti studi clinici hanno arruolato popolazioni di pazienti altamente eterogenee in termini di età, comorbidità e, soprattutto, gravità della malattia [12]. Le attuali linee guida di trattamento raccomandano la terapia antibiotica per i pazienti con una malattia più grave [13-15] e spesso utilizzano cambiamenti dei sintomi acuti basati sui criteri Anthonisen di tipo I (peggioramento della dispnea con aumento del volume dell'espettorato e purulenza) o II (cambiamento in due qualsiasi di questi sintomi) esacerbazioni per definire questo gruppo. È più probabile che i pazienti con tali riacutizzazioni traggano beneficio dagli antibiotici, suggerendo un'eziologia batterica [16]. L'inclusione in studi clinici di pazienti con esacerbazioni di tipo III (cambiamento in qualsiasi sintomo) e quelli con BPCO lieve può distorcere il vero effetto degli antibiotici poiché è probabile che tali pazienti sperimentino il recupero senza un antimicrobico. La maggior parte degli studi clinici si è concentrata sull'efficacia clinica a breve termine con il test di guarigione pochi giorni o settimane dopo la fine del trattamento. Tuttavia, poiché il decorso temporale del recupero può essere lungo [17] e poiché alcuni pazienti rimangono a rischio di ulteriori riacutizzazioni per diverse settimane dopo il trattamento [18, 19], il monitoraggio dei pazienti durante questo periodo prolungato può fornire un quadro più accurato del vera efficacia di una terapia antibiotica. È probabile che una rapida ricaduta sia correlata alla risoluzione incompleta della precedente riacutizzazione piuttosto che a una seconda nuova esacerbazione.

Confrontando un ampio gruppo di pazienti con BPCO da moderata a grave trattati con moxifloxacina o amoxicillina / acido clavulanico, i due trattamenti raccomandati in questo gruppo [14, 15], a un nuovo end-point di 8 settimane, possono aiutare a identificare i pazienti che potrebbe trarre beneficio dall'uno o dall'altro antibiotico. La scelta di un time-point di 8 settimane cattura le ricadute che sono probabilmente correlate alla gestione dell'esacerbazione iniziale, ma non è così lunga che altri eventi, come il trattamento antibiotico di una condizione non respiratoria, rendono difficile l'interpretazione dei risultati. L'obiettivo principale del MAESTRAL (Moxifloxacin in Acute Exacerabations of Chronic BronchitiS Trial) era confrontare l'efficacia di un ciclo di 5 giorni di moxifloxacina con quello di un ciclo di 7 giorni di amoxicillina / acido clavulanico nel trattamento di pazienti ambulatoriali con bronchite cronica sperimentando AECOPD che sono ad alto rischio di fallimento del trattamento. MAESTRAL può fornire informazioni che supportano le attuali linee guida e raccomandazioni in termini di quali trattamenti sono i più appropriati per gruppi specifici di pazienti, in particolare quelli con infezioni batteriche confermate, nonché ulteriori prove riguardanti il ​​disegno di studio più appropriato per le sperimentazioni di antibiotici in pazienti ambulatoriali con AECB / AECOPD.

METODI

I dettagli completi del disegno completo dello studio sono stati pubblicati in precedenza [20].

Disegno dello studio e trattamenti

MAESTRAL era uno studio di non inferiorità prospettico, multinazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato in doppio fittizio che ha confrontato l'efficacia di 5 giorni di moxifloxacina 400 mg POqd con 7 giorni di amoxicillina / acido clavulanico 875/125 mg pobid as una prima terapia in pazienti ambulatoriali sottoposti a AECOPD. La dose di amoxicillina / acido clavulanico è stata selezionata in base alla dose più comunemente utilizzata, alle raccomandazioni nelle linee guida per il trattamento e ai dati che mostrano la stessa efficacia ma un migliore profilo di tollerabilità della dose bid di 875/125 mg rispetto alla dose tid di 500/125 mg [21]. Prima della randomizzazione, i pazienti sono stati stratificati in base alla somministrazione concomitante di un breve ciclo di steroidi orali, prescritti a discrezione del medico curante (vedere materiale supplementare online per tutti i dettagli). La conformità è stata valutata tramite la raccolta di pacchetti vuoti e / o non utilizzati del farmaco in studio alla fine della terapia (EOT) o la visita di interruzione prematura. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto e lo studio è stato condotto secondo le pertinenti linee guida etiche e di buona pratica clinica [22].

Pazienti

I criteri di inclusione ed esclusione completi sono forniti nel materiale supplementare online. In breve, sono stati arruolati pazienti ambulatoriali con BPCO da moderata a grave [14] e bronchite cronica affetti da una riacutizzazione di Anthonisen di tipo I valutata dallo sperimentatore e che erano stati considerati dallo sperimentatore richiedenti una terapia antibiotica. I pazienti avevano un'età ≥60 anni con una storia documentata di due o più riacutizzazioni nell'anno precedente che richiedevano un ciclo di antibiotici sistemici e / o corticosteroidi sistemici ed erano fumatori di sigarette attuali o passati (storia di fumatori di sigarette ≥20 pacchetti-anno). All'arruolamento, tutti i pazienti avevano un volume espiratorio forzato post-broncodilatatore in 1 s (FEV1) ≤60% previsto, con FEV1 / capacità vitale forzata <70%.

Microbiologia

Campioni di espettorato spontaneo sono stati ottenuti da tutti i pazienti e valutati in un laboratorio locale mediante coltura e colorazione di Gram. Il primo campione di espettorato è stato raccolto durante la visita di arruolamento, con i campioni del "primo mattino" preferiti per le visite successive. I ricercatori hanno effettuato valutazioni di qualità macroscopiche di tutti i campioni e i livelli di neutrofili sono stati valutati semiquantitativamente. Sono stati identificati batteri potenzialmente patogeni pre-specificati (Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Enterobacteriaceae spp. E Staphylococcus aureus). I dettagli completi dei test di sensibilità [23] sono forniti nel materiale supplementare in linea.

Punti finali

L'endpoint primario di efficacia di MAESTRAL era il fallimento clinico alla visita post terapia di 8 settimane. Il fallimento clinico è stato definito come la necessità di un trattamento aggiuntivo o alternativo con antibiotici sistemici e / o corticosteroidi sistemici (incluso un aumento della dose o della durata del trattamento) e / o il ricovero in ospedale prima della visita post-terapia di 8 settimane per un'esacerbazione dei sintomi respiratori. Prima di aprire il cieco, un comitato di revisione dei dati indipendente, composto da R. Wilson, A. Anzueto, M. Miravitlles e S. Sethi, ha valutato i dati per tutti i pazienti che erano fallimenti clinici o avevano valutazioni indeterminate al fine di confermare l'esito clinico primario. Gli endpoint secondari includevano la risposta clinica nei pazienti con colture di espettorato positive e risultati batteriologici. Un elenco completo è disponibile nel materiale supplementare online.

analisi statistiche

Il piano di analisi statistica, comprese le definizioni delle risposte cliniche e batteriologiche, è riportato da Wilson et al. [20] ed è incluso nel materiale supplementare in linea. Lo scopo principale dello studio era quello di mostrare la non inferiorità (definita come una differenza nei tassi di fallimento di ≤6% utilizzando un test unilaterale a un livello del 2,5%) di moxifloxacina rispetto a amoxicillina / acido clavulanico nella popolazione per protocollo (PP). La figura 1 mostra le definizioni delle popolazioni. Se la non inferiorità è stata dimostrata statisticamente, la possibilità che la moxifloxacina sia superiore ad amoxicillina / acido clavulanico è stata testata nella popolazione intent-to-treat (ITT), utilizzando un test unilaterale al livello del 2,5%. L'analisi ITT primaria è stata il fallimento clinico rispetto a tutte le altre valutazioni (cura clinica, indeterminata e mancante). Due analisi di sensibilità nella popolazione ITT sono descritte nel materiale supplementare online. Gli esiti di efficacia in pazienti batteriologicamente positivi sono stati valutati in PP e ITT conpopolazioni di patogeni. Altri endpoint clinici secondari sono stati analizzati utilizzando popolazioni di pazienti e time-point appropriati (vedere materiale supplementare online). Non c'era alcun aggiustamento del livello alfa per le variabili secondarie di efficacia o per i confronti dei sottogruppi che sono stati effettuati. Tutti gli eventi relativi alla sicurezza sono stati valutati dallo sperimentatore sulla base dell'indagine clinica e dell'intervista al paziente. A tutti i pazienti è stato richiesto di registrare eventuali sintomi indicativi di un evento avverso, che sono stati poi esaminati dallo sperimentatore. Tutti gli eventi sono stati valutati dallo sperimentatore per la correlazione ai farmaci in studio.