Manipolazione della segnalazione cellulare per una migliore funzione muscolare nella distrofia muscolare
I ricercatori dell'Università del Michigan Health System hanno identificato un nuovo modo di attivare le istruzioni normalmente fornite dalla distrofina proteica muscolare, che si trova nei muscoli utilizzati per il movimento e nelle cellule muscolari cardiache.
Il loro studio pubblicato online prima della stampa su PNAS Early Edition suggerisce una nuova strategia terapeutica per i pazienti con distrofia muscolare di Duchene, una condizione neuromuscolare progressiva, causata da una mancanza di distrofina, che di solito lascia i pazienti incapaci di camminare da soli entro i 10-15 anni.
Quando la distrofina manca dalla cellula muscolare, la funzione di un'altra proteina, nota come nNOS, è compromessa, con conseguente diminuzione del flusso sanguigno ai muscoli e affaticamento esagerato dopo l'esercizio.
Usando cellule cardiache isolate da topi con deficit di distrofina, il team di Daniel E. Michele, Ph.D. e Joanne Garbincius, del Dipartimento di Fisiologia Molecolare e Integrativa dell'Università del Michigan, hanno trovato una spiegazione per questo malfunzionamento proteico debilitante e un potenziale modo per aggirarlo.
"Il nostro lavoro suggerisce che la segnalazione AMPK potrebbe essere uno dei collegamenti tra la perdita di distrofina e la ridotta funzione nNOS che si osserva nella distrofia muscolare", afferma Michele, autore senior dello studio e professore di fisiologia molecolare e integrativa e medicina interna presso l'Università del Michigan. "L'AMPK normalmente aiuta ad attivare la funzione nNOS nelle cellule muscolari, ad esempio quando ci alleniamo, e quando la distrofina viene persa, l'AMPK non si attiva in modo appropriato".
AMPK, o proteina chinasi attivata da AMP, coordina l'uso dell'energia cellulare. Per lo studio, il team ha attivato la segnalazione AMPK con farmaci che sono stati utilizzati a livello medico per proteggere il tessuto cardiaco durante gli interventi chirurgici e nello sport per migliorare le prestazioni grazie alle sue capacità di potenziamento del flusso sanguigno.
Una volta attivato l'AMPK, è stata ripristinata l'attività nNOS ridotta nella distrofia muscolare. Il farmaco ha funzionato aggirando i passaggi difettosi nel percorso del complesso proteico, spiega Garbincius, l'autore principale dello studio.
Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se il processo potrebbe essere efficace sugli esseri umani.
Tuttavia lo studio è "un primo passo importante per dimostrare che la manipolazione della segnalazione AMPK-nNOS ha almeno il potenziale per aiutare la funzione muscolare nella distrofia muscolare", afferma Michele il cui laboratorio presso il Centro di ricerca cardiovascolare dell'Università del Michigan si concentra sulle forme ereditarie di scheletro e malattie cardiache.
Il loro lavoro è stato sostenuto da finanziamenti della Muscular Dystrophy Association e del National Institutes of Health, insieme al finanziamento del programma di formazione UM Cardiovascular Translational Research and Entrepreneurship.
Le borse di formazione del NIH e del Centro Cardiovascolare hanno supportato il lavoro del dottorato di ricerca. il candidato Garbincius che ha contribuito a progettare lo studio e ha eseguito la ricerca.
La manipolazione delle proteine nel corpo per compensare la mancanza di distrofina è una delle molte strategie studiate per arrestare o invertire il danno muscolare causato dalla DMD.
Oltre alla debolezza dei muscoli scheletrici, le cellule muscolari cardiache possono indebolirsi e morire, impedendo al cuore di pompare il sangue in modo efficiente. La cardiomiopatia dilatativa è una delle principali cause di morte per le persone con DMD.
Altri ricercatori hanno iniziato a studiare la possibilità che gli inibitori della fosfodiesterasi, che dilatano i vasi sanguigni, possano migliorare la funzione muscolare nelle persone con DMD.
Gli inibitori della fosfodiesterasi fanno parte di una classe di farmaci che includono il sildenafil (Viagra) e il tadalafil (Cialis), entrambi usati per trattare la disfunzione erettile. Esperimenti hanno dimostrato che il trattamento con sildenafil ha migliorato significativamente la funzione cardiaca nei topi privi della proteina distrofina.
