Le prove dal presente studio

Questo studio prospettico in doppio cieco ha dimostrato l'equivalenza della monoterapia orale con moxifloxacina e della terapia di associazione con ciprofloxacina più amoxicillina / acido clavulanico per la febbre in pazienti adulti con cancro e neutropenia a basso rischio di complicanze. Le percentuali di successo, i tempi alla defervescenza e altri esiti secondari inclusa la sopravvivenza erano simili nei due bracci. Sebbene lo studio sia stato interrotto prima di raggiungere la dimensione del campione pianificata, l'IC calcolato per la differenza nel successo della terapia era compatibile con la definizione di equivalenza. C'erano differenze minori ma notevoli nella tollerabilità, nelle ragioni del fallimento del trattamento e nell'insorgenza di infezioni secondarie. La terapia di combinazione era associata a più casi di intolleranza gastrointestinale, mentre i fallimenti microbiologicamente documentati erano più frequenti con la moxifloxacina, in parte correlati a un numero maggiore di batteriemie Gram-positive e un piccolo cluster di infezione da P aeruginosa nei pazienti dello stesso centro assegnati in modo casuale a ricevere moxifloxacina. È noto che la moxifloxacina ha un'attività limitata contro questo organismo e le nostre osservazioni dovrebbero essere fonte di preoccupazione in particolare negli ambienti in cui l'infezione da P aeruginosa è comune. Tuttavia, l'efficacia complessiva dei due regimi è stata elevata, con percentuali di successo ≥ 80% nei due bracci e un basso tasso di riammissione tra il 59% dei pazienti che potevano essere dimessi durante la terapia del protocollo.

È importante l'evidenza del presente studio, sia per l'equivalenza nell'efficacia dei due regimi studiati sia per una percentuale di successo globale compresa nell'intervallo ≥ 80% atteso e accettato. In primo luogo, ci sono stati dati limitati, per lo più da studi monocentrici osservazionali, sull'efficacia della terapia antibiotica orale monofarmaco per la neutropenia febbrile a basso rischio, 34-44 e un confronto diretto della monoterapia orale con la terapia di associazione orale non è stato eseguita. In secondo luogo, i regimi orali per la neutropenia febbrile si sono ampiamente basati sull'attività dei fluorochinoloni contro i batteri Gram-negativi, che potrebbe essere diminuita negli ultimi anni.45-49 La resistenza ai fluorochinoloni nei batteri Gram-negativi è stata osservata in molte parti del mondo. Nel nostro studio, la resistenza ai fluorochinoloni era rara tra i patogeni primari, sebbene un certo numero di pazienti sia stato reclutato in Turchia, dove i tassi di resistenza ai fluorochinoloni nell'Escherichia coli sembrano essere sostanziali rispetto a molte altre parti d'Europa. 50-53 Nel nostro precedente studio multicentrico, di 37 isolati del flusso sanguigno di batteri Gram-negativi (senza P aeruginosa) che causavano l'infezione primaria, c'erano due isolati resistenti ai fluorochinoloni (tasso, 5%). 54 Nel presente studio, con reclutamento approssimativo 10 anni dopo, c'era un isolato resistente ai fluorochinoloni (tasso, 5%) di 19 isolati del flusso sanguigno Gram-negativi (senza P aeruginosa) che causava un'infezione primaria tra 333 pazienti. Questa esperienza fino ad ora non indica un rischio maggiore di perdita di efficacia dei fluorochinoloni come conseguenza della comparsa di resistenza nei pazienti con cancro, a differenza della situazione riportata per la profilassi con fluorochinoloni in diversi contesti in cui la resistenza batterica è emersa più rapidamente. 45-49 In terzo luogo, poiché non ci sono praticamente alternative alla terapia orale a base di fluorochinoloni per la neutropenia febbrile a basso rischio, la continua efficacia di tali regimi terapeutici come osservato qui può argomentare contro l'uso deliberato della profilassi con fluorochinoloni nella neutropenia a basso rischio.55, 56 La profilassi con fluorochinoloni preclude l'uso di regimi terapeutici con fluorochinoloni. Dato l'elevato numero di trattamenti necessari per la prevenzione di infezioni gravi con profilassi con fluorochinoloni in ambienti a basso rischio, 57,58 è probabile che aumenti inutilmente il rischio di resistenza e riduca ulteriormente l'utilità di questa classe di farmaci a scopo terapeutico.

Il presente studio ha confermato i dati e l'esperienza precedenti per la convalida del sistema di punteggio di previsione a basso rischio MASCC per quanto riguarda la fattibilità e l'intervallo di valori predittivi positivi.15-20 Se tutti gli eventi avversi gravi sono stati contati come complicanze, il rischio di complicanze era <10% nella popolazione totale dello studio. Tra i pazienti dimessi durante la terapia orale, il 5% ha richiesto la riammissione, una percentuale osservata anche da altri ricercatori utilizzando la regola di previsione a basso rischio MASCC.

Un'osservazione interessante è stata la percentuale relativamente alta di pazienti non dimessi per motivi non medici (v medici) (giorno 1, 64% contro 36%), spesso legati a problemi di trasporto o limitata disponibilità di operatori sanitari. Alcuni dei pazienti hanno rifiutato la dimissione rapida perché si sentivano insicuri nel loro ambiente domestico. Non è noto se questo risultato sia tipico dei paesi e delle regioni rappresentati in questo studio. Altri hanno riportato anche proporzioni relativamente alte di barriere non mediche alla dimissione precoce nella neutropenia febbrile a basso rischio. 59-64 Una migliore informazione sui limiti logistici / di trasporto regionali e più dati sulle diverse ragioni per trattenere i pazienti in ospedale possono essere di aiuto per identificare le necessità di cure e supporto aggiuntivi e per stimare la gamma di potenziali benefici economici per la salute.

Il componente amoxicillina / acido clavulanico della terapia di associazione è stato probabilmente responsabile del tasso leggermente più alto di disturbi gastrointestinali osservato nel braccio di combinazione. È interessante notare che tali eventi avversi, ben noti con amoxicillina / acido clavulanico, 65 sono stati osservati anche nel nostro precedente studio di confronto tra ciprofloxacina orale più amoxicillina / acido clavulanico con ceftriaxone parenterale più amikacina.54 Non c'era evidenza nel presente studio di un maggior rischio di disturbo della microflora intestinale o infezione da Clostridium difficile associata a moxifloxacina, un fluorochinolone con attività anaerobica potenziata. 66 Gli effetti epatotossici descritti sia per la moxifloxacina30,32,67 che per l'amoxicillina / acido clavulanico67,68 non sono stati frequenti nel presente studio, senza grave epatotossicità nel braccio della moxifloxacina; uno di questi casi è stato osservato nel braccio della terapia di combinazione.

In conclusione, i dati di questo studio in doppio cieco forniscono la prova che la terapia orale monofarmaco nella neutropenia febbrile a basso rischio con moxifloxacina è equivalente alla terapia di combinazione finora considerata standard. Il monitoraggio locale, in particolare per quanto riguarda la frequenza dell'infezione da P aeruginosa e la resistenza ai fluorochinoloni tra E coli e altri batteri enterici Gram-negativi, è consigliabile e può influenzare la scelta del miglior farmaco adatto per la terapia iniziale. I dati rappresentano anche la prima conferma a nostra conoscenza in un contesto multicentrico che i pazienti neutropenici febbrili con cancro identificati con l'aiuto del punteggio MASCC come a basso rischio e trattati con un regime antibiotico orale adeguato possono spesso essere dimessi e trattati in sicurezza a casa.