L'aumento e la caduta degli antibiotici

Negli ultimi 90 anni, la scoperta degli antibatterici è passata da un boom all'altro. Per circa 30 anni, a metà del XX secolo, le aziende farmaceutiche hanno sfornato regolarmente nuove classi di farmaci, molti dei quali usano ancora i medici, come la penicillina e le tetracicline. Tuttavia, negli anni '80, la scoperta rallentò e le aziende iniziarono a lasciare il campo, attratte dall'aumento di farmaci redditizi in altre aree terapeutiche. Di conseguenza, dalla fine degli anni '80 è stata scoperta solo una nuova classe di farmaci antibatterici di successo (bedaquilina). Questa è la storia dell'ascesa e della caduta degli antibiotici.

Con un numero crescente di ceppi batterici resistenti ai farmaci esistenti, gli esperti farmaceutici non sapevano cosa fare.

Il successo dei primi antibiotici ha salvato molte vite. È stato segnalato nel 1951 ad esempio, grazie al trattamento farmacologico, il tasso di mortalità per polmonite è sceso del 50% nel decennio precedente.

Il boom dello sviluppo antibatterico iniziò dopo la scoperta nel 1943 della streptomicina, il primo antibiotico per curare la tubercolosi. Albert Schatz e il suo supervisore Selman A. Waksman, hanno trovato il composto nei batteri Streptomyces. Streptomyces vive nel suolo e presto le aziende farmaceutiche negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone hanno iniziato a vagliare i microbi del suolo.

Queste aziende stavano attingendo a una guerra microbica che durava da molti secoli nel suolo.

In un tipico programma di screening, i microbiologi aziendali otterrebbero campioni di suolo da tutto il mondo. Quando arrivavano campioni di terreno, i microbiologi isolavano prima i molti microbi diversi presenti e poi li coltivano separatamente in colture liquide. I brodi risultanti sono stati testati per vedere se potevano fermare la crescita di un particolare agente patogeno, come Staphylococcus aureus o Escherichia coli. Se lo fecero, iniziò il vero lavoro di isolare la molecola attiva.

Dagli anni '40 agli anni '60, le aziende hanno migliorato questo metodo e scoperto circa 20 principali classi di antibatterici, tra cui le tetracicline, i macrolidi e il glicopeptide vancomicina.

Mentre gli scienziati studiavano le classi principali, hanno scoperto come funzionavano gli antibatterici. I beta-lattamici, come la penicillina e la cefalosporina, hanno inibito la sintesi della parete cellulare. Le tetracicline, i macrolidi e gli aminoglicosidi influenzano la sintesi proteica. e i chinoloni hanno interrotto la replicazione del DNA.

I chimici medicinali hanno svolto un ruolo significativo nel boom sviluppando antibiotici con proprietà migliorate. Beecham Research Laboratories, una società inglese entrata a far parte di GSK, ha prodotto diversi importanti derivati ​​della penicillina. Un esempio era la meticillina, sviluppata nel 1959, aveva una catena laterale 2,6-dimetossifenilica che proteggeva il composto da alcune beta-lattamasi, gli enzimi che consentono ai batteri di resistere alla penicillina.

Le scoperte di nuove classi iniziarono a diminuire negli anni '70. Le aziende hanno iniziato a vedere rendimenti decrescenti dai loro programmi di screening. Negli anni '50, le aziende dovevano esaminare circa 1000 colture batteriche per trovare un composto che nessuno aveva visto prima. Per trovare la daptomicina, che è stata scoperta nel 1987, ed è una delle ultime nuove classi a raggiungere il mercato, gli scienziati hanno dovuto scegliere tra circa 10 milioni di culture. L'ascesa e la caduta degli antibiotici erano alle porte.

Alla fine degli anni '90, l'industria ha cercato di migliorare la scoperta degli antibatterici rivolgendosi alla genomica. Quando il genoma di Haemophilus influenzae è stato pubblicizzato nel 1995, aziende come GSPK pensavano di poter trovare nuovi farmaci ricercando geni essenziali per la sopravvivenza batterica in più specie. Quindi, utilizzando test in vitro, hanno esaminato i composti che inibiscono l'attività delle proteine ​​associate.

La strategia è fallita per molteplici ragioni.

Motivi del fallimento dell'approccio genomico

In primo luogo, si è concentrato troppo sui singoli obiettivi. I farmaci antibatterici di maggior successo hanno preso di mira più di un batterio. Ad esempio, i beta-lattamici colpiscono più proteine ​​coinvolte nella sintesi della parete cellulare. Se un composto spegne un solo bersaglio, i batteri possono facilmente mutare quel gene e acquisire resistenza al farmaco.

Il secondo problema era che i chimici sintetizzavano i farmaci sulla base del colpire bersagli all'interno e all'esterno delle cellule umane. Queste regole non erano utili per prendere di mira i batteri reali. A differenza delle cellule umane, i microbi gram-negativi hanno barriere a doppia membrana e complessi proteici che rimuovono attivamente le sostanze chimiche indesiderate. Gli scienziati attualmente non capiscono cosa consente ai composti di scivolare attraverso queste barriere.

Con il fallimento dello screening ad alto volume, molte aziende hanno spostato la loro enfasi su aree terapeutiche più redditizie come le malattie croniche. Altrettanto preoccupante era che molti farmaci ancora efficaci avevano perso la protezione brevettuale, riempiendo il mercato di alternative economiche.

All'inizio degli anni '80, più di 35 grandi aziende statunitensi ed europee stavano lavorando su farmaci antibatterici. Ora ce ne sono meno di 10.

Secondo l'Infectious Diseases Society of America (IDSA), 16 nuovi farmaci antibatterici sono stati approvati negli Stati Uniti tra il 1983 e il 1987. Negli ultimi cinque anni, solo due sono stati approvati.

Mentre la fornitura di nuovi farmaci si è esaurita, gli agenti patogeni hanno sviluppato resistenza ai farmaci esistenti. Nel 2013, i Centers for Disease Control & Prevention hanno emesso un avviso sui patogeni gram-negativi chiamati Enterobacteriaceae resistenti ai carbapeni (CRE). I carbapeni sono farmaci spesso usati come ultima risorsa nelle infezioni gravi. Un paziente su due con CRE nel sangue muore.

Gli esperti pensano che il futuro dei trattamenti antibatterici dipenderà dallo sviluppo di nuove strategie e dall'attrazione di aziende farmaceutiche e biotecnologiche nel campo [1].

La resistenza agli antibiotici è diffusa

Per alcuni agenti patogeni, come MRSA e Acinetobacter, i medici si sono rivolti ad antibiotici abbandonati decenni fa a causa di effetti collaterali tossici. Diversi agenti patogeni stanno per diventare difficili da trattare in alcune regioni. Esempi di agenti patogeni che sono diventati ampiamente resistenti sono:

Acinetobacter baumanii (polmonite e infezioni delle ferite) resistente a tutti i comuni farmaci disponibili. Klebsiella pneumoniae (polmonite) resistente a carbapeneni, fluorochinoloni, ammino glicosidi e cefalosporine negli ospedali di molti paesi. Mycobacterium tuberculosis (Tuberculosis) resistente a rifampicina, isoniazide, fluorochinolone, kanamicina, amikacina, capreomicina su scala mondiale, in particolare Europa orientale e Sud Africa. Neisseria gonorrhoeae (Gonorrea) resistente a penicilline, tetracicline, fluorochinoloni, macrolidi e cefalosporine nel Pacifico occidentale e in Giappone. Salmonella enterica (Batteriemia di origine alimentare) resistente ad ampicillina, cloramfenicolo, tertaciclina, sulfametossazolo, trimetoprim e fluorochinoloni su scala mondiale. Staphylococcus aureus (molti tipi di infezione) resistente a beta-lattamici, fluorochinoloni e gentamicina su scala mondiale.

Problemi di resistenza: una prospettiva

Nel corso della storia gli agenti patogeni hanno attaccato gli esseri umani e prima della metà del ventesimo secolo ci siamo affidati al nostro sistema immunitario per sopravvivere a questi attacchi. Molte persone sono morte, ma nonostante i miglioramenti nella dieta, nell'igiene e nella purificazione dell'acqua, il nostro sistema immunitario si è rafforzato. Per altri patogeni sono stati sviluppati vaccini e sono stati utilizzati insetticidi per controllare le zanzare. Tuttavia, la nostra paura dei patogeni è stata eliminata solo dagli antibiotici. Prendendo pillole per alcuni giorni, potremmo guarire rapidamente dalla maggior parte delle malattie batteriche.

Oggigiorno i nostri problemi di resistenza derivano dall'effetto cumulativo di diversi fattori complessi. Uno è stato il nostro atteggiamento sprezzante. Ad esempio, nel 2009 una catena di supermercati americana ha iniziato a pubblicizzare antibiotici gratuiti per attirare i clienti. Mentre gli ospedali stanno iniziando a controllare il proprio uso di antibiotici, la comunità agricola è in gran parte incontrollata dopo che i farmaci sono stati approvati dalle agenzie governative. Al di fuori degli ospedali, tuttavia, i singoli pazienti continuano a insistere sui trattamenti antibatterici per le infezioni virali che stimolano l'emergere di batteri resistenti. È chiaro che lo sforzo educativo deve essere intensificato. Un altro fattore è il dosaggio: le dosi sono mantenute sufficientemente basse da causare pochi effetti collaterali, ma abbastanza alte da uccidere le cellule suscettibili. Le condizioni che controllano la crescita delle cellule suscettibili, ma non quella dei mutanti, sono proprio la causa che porta ad arricchire i mutanti. In altre parole, le strategie di dosaggio convenzionali portano direttamente all'emergere di resistenza [2].

Riferimenti

  1. Torrice, M. Antibacterial Boom and Bust, Chemical and Engineering News, settembre 2013, The American Chemical Society.
  2. Drlica, K e Perlin, DS Antibiotic Resistance, Understanding and Responding to an Emerging Crisis, Pearson Education, 2011.