La riproposta di Viagra: “La piccola Pillola Blu’ Per Tutti i Mali?

Il famigerato ‘piccola pillola blu’, il Viagra (sildenafil), è uno dei prodotti di maggior successo di droga riuso – ampliare l’uso della droga per più di un’indicazione. Originariamente sviluppato nel 1990 da Pfizer per trattare l’ipertensione e angina, è emerso durante gli studi clinici che sildenafil indotta erezioni del pene, e il resto, come si suol dire, è storia. Ora, di base di dati scientifici e i risultati di studi clinici hanno suggerito che il sildenafil e di altri inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5), inibitori, come tadalafil, può avere molteplici applicazioni, in cancro, insufficienza cardiaca, malattie neurodegenerative, malattie circolatorie e persino le malattie infettive.

“In qualche modo, riuso è una parte standard di sviluppo della droga,” dice Pan Pantziarka dal Antitumorali Fondo, un’iniziativa di ricerca con sede a Bruxelles. “Una volta [azienda farmaceutica] ha una licenza, che cercano di riproporre [farmaco].” Pantziarka è direttore del programma per la droga riuso e coordinatore del Riuso di Farmaci in Oncologia (ReDO) progetto (www.redo-project.org), una collaborazione internazionale tra il Antitumorali Fondo e il non-profit per lo sviluppo di farmaci di organizzazione GlobalCures, basata in Massachusetts.

Secondo il governo USA prove del registro di sistema, ci sono oltre 650 le prove per gli inibitori PDE-5 in corso per una serie di condizioni. Ma con la prima generazione di inibitori PDE-5 off-patent a partire dal 2013, e di limitato interesse da parte dell’industria farmaceutica, non c’è un chiaro percorso di revisione.

Fonte: per gentile Concessione di Pan Pantziarka

Pan Pantziarka, dal Antitumorali Fondo, un’iniziativa di ricerca con sede a Bruxelles, spiega che da un sacco di vecchi farmaci sono stati generico per decenni, è difficile per un’azienda farmaceutica, o anche una generics società, per investire

Cancro

Le sfide coinvolti nell’esecuzione di prove non coperti da brevetto farmaci è in parte perché Rifare esiste. “Sono stato coinvolto, perché mio figlio aveva osteosarcoma, e lui non rispondono ai trattamenti standard,” dice Pantziarka. “Ho scoperto che c’erano persone che stavano guardando non le droghe di cancro che aveva qualche evidenza di attività nel cancro.” Purtroppo, Pantziarka non è stato in grado di trovare una cura per suo figlio, morto nel 2011, ma ha finito per muoversi da un posto di lavoro in informatica per la ricerca oncologica, e ora si concentra sul commercio trascurato aree terapeutiche, tra cui riuso.

È possibile bypassare le prime fasi di sperimentazione, e quindi in teoria il percorso dovrebbe essere chiaro a rapida adozione, dovremmo avere risultati positivi

“il Nostro intento è quello di trovare trattamenti che possiamo ottenere per i pazienti in fretta, e il riuso si adatta perfettamente il disegno di legge molto bene”, spiega. “Non si possono ignorare le prime fasi di sperimentazione, e quindi in teoria il percorso dovrebbe essere chiaro a rapida adozione, dovremmo avere risultati positivi.”

Come parte di Rifare il progetto, Pantziarka ha costruito un database di circa 270 farmaci con qualche potenziale per essere riproposto come terapie per il cancro, e questo include gli inibitori PDE-5. “I farmaci come gli inibitori PDE-5 in realtà hanno una quantità enorme di prove esistenti. Non solo gli studi in vitro, ma il supporto di dati da una vasta modelli animali, umani, i dati, i rapporti di caso e piccoli studi clinici.”

Pantziarka spiega che il PDE-5 inibitori hanno un effetto immunologico in cancro (vedi Figura). “C’è una vasta gamma di prove per dimostrare che in realtà questi farmaci possono prendere i freni spegnere la risposta immunitaria, quindi, aiutano l’anti-tumorale risposta immunitaria in gear”, dice.

Figura 1: gli inibitori PDE-5 e il cancro

Originale fornito da Pan Pantziarka

Fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5), inibitori hanno un effetto immunologico in cancro, così come un ruolo nel migliorare le risposte dei pazienti esistenti farmaci chemioterapici
MDSC: mieloide-soppressore derivata cella

Un suggerimento è quello di utilizzare PDE-5 inibitori in pazienti con tumore dopo l’intervento chirurgico per cercare di ridurre il cancro reoccurrences[1]. “Perché la PDE-5 inibitori di lavorare su una base immunologica, e pensiamo che il post-chirurgica che si ripetano in parte su base immunitaria, che è davvero una buona vestibilità,” dice Pantziarka. Uno studio di fase a Ottawa Hospital Research Institute in Canada sta testando tadalafil uso per cinque giorni prima addominale chirurgia del cancro fino a dieci giorni dopo, in combinazione con una protezione di vaccini contro l’influenza, per vedere se ciò ha un impatto sul cancro ripetersi.

PDE-5 inibitori hanno davvero dimostrato di essere ottimi farmaci per riutilizzarli in terapie anti-cancro

gli inibitori PDE-5, inoltre, sembrano avere un ruolo nel migliorare le risposte dei pazienti esistenti farmaci chemioterapici. Ci sono gli ovvi effetti vasodilatatori che può consentire più di un farmaco per raggiungere il suo tumore obiettivi, ma c’è anche la prova che le cellule tumorali over-express PDE-5 e la mammella, del fegato e del polmone tumori, così ci possono essere altri meccanismi in gioco. Paolo Dent di laboratorio presso la Virginia Commonwealth University, negli Stati Uniti è dedicato a sviluppo terapie contro il cancro ed è impegnato in diverse collaborazioni per indagare l’impatto della PDE-5 inibitori e farmaci contro il cancro.

“PDE-5 inibitori hanno davvero dimostrato di essere ottimi farmaci per riutilizzarli in terapie anti-cancro,” dice Dent. “Siamo stati in grado di dimostrare che il Viagra migliorato la mortalità del cancro al seno chemioterapia con doxorubicina contro le cellule tumorali della prostata[2].”

Fonte: per gentile Concessione di Paolo Dent

Paolo Dent, il cui laboratorio presso la Virginia Commonwealth University, negli Stati Uniti, è dedicato allo sviluppo terapie del cancro, dice che il PDE-5 inibitori hanno dimostrato di essere ottimi farmaci per riutilizzarli in terapie anti-cancro

Dent gruppo ha anche dato una combinazione di inibitori PDE-5 con il nuovo anticancro inibitori della chinasi. “Abbiamo scoperto che, per esempio, gli inibitori PDE-5 può migliorare la letalità del Bayer sorafenib (Nexavar) e regorafenib (Stivarga) in tumori gastrointestinali (tra cui il fegato, il pancreas e il cancro intestinale)[3].”

“Quello che abbiamo osservato è che il Viagra soprattutto – come abbiamo la tendenza a lavorare – è stato molto bravo a rafforzare la capacità di questi farmaci di attivare il recettore di morte di segnalazione. Ma era anche molto brava a indurre una forma tossica di autophagy, così un paio di cose che stavano succedendo”, dice Dent.

Dent ha visto anche buoni risultati nel trattamento dei tumori cerebrali. Ottenere farmaci per il cancro al cervello è un problema, ma PDE-5 inibitori sembrano aiutare. “[Gli inibitori PDE-5] sono in grado di interferire con le pompe che sono coinvolti con la barriera emato-encefalica (BBB) e quindi si può anche prevedere l’uso di Viagra per provare a ulteriormente compromettere la BBB in pazienti con glioblastoma.” PDE-5 inibitori causano alti livelli di ossido nitrico e un maggiore di radicali liberi carico all’interno di cellule di cancro, che aiuta a uccidere loro.

Dent ha iniziato uno studio di fase II su high-grade glioma ricorrente utilizzando una combinazione di sorafenib, riproposto sequestro medicina acido valproico, il sildenafil. “Abbiamo visto alcuni molto bello di sei mesi, la sopravvivenza libera da progressione in alcuni di questi pazienti,” dice.

un Altro importante fattore di inibitori PDE-5’ di lotta contro il cancro-proprietà è la loro capacità di interferire con gli effetti del mutante K-RAS oncogeni. Questi segnalazione delle cellule geni che controllano la proliferazione cellulare, ma quando mutato portare al cancro, un meccanismo coinvolto nel 90% dei tumori del pancreas e il 50% dei tumori dell’intestino.

più Recenti linee di evidenza dicendo che gli inibitori PDE-5 in realtà avere un effetto diretto sui tessuti del cuore

Lavorare con John Hancock presso l’Università del Texas, Dent ha guardato combinazioni di farmaci che potrebbero influenzare questo che causano il cancro gene mutante. La US Food and Drug Administration ha approvato inibitore della chinasi di neratinib (Nerlynx; Puma Biotechnology) rimuove mutante K-RAS proteine e l’altro cancro che causano proteine, N-RAS, dalla superficie delle cellule tumorali, permettendo loro di essere degradato all’interno della cella, quindi arrestare la loro capacità di indurre la proliferazione cellulare e la resistenza di chemioterapia. “John ha dimostrato che il Viagra, attraverso la chinasi di proteina G (PKG), che fosforila la [mutante] RAS [proteina) e togliere il plasma [cella] di membrana e tenere memorizzati in un sito intracellulare dove non potrebbe agire come un oncogene.” Utilizzando una combinazione di neratinib e sildenafil, Dent e Hancock trovato c’era un effetto maggiore mutante K-RAS. Che sta esplorando i meccanismi cellulari coinvolti.

malattie Cardiovascolari

prove Emergenti suggerisce che gli inibitori PDE-5 sono diretti effetti cardioprotettivi. Il loro ruolo nel dilatare le arterie e migliorare il flusso di sangue è già ben noto (vedi riquadro), sildenafil (Revatio; Pfizer) e tadalafil (Adcirca; Eli Lilly), approvato per il trattamento di ipertensione arteriosa polmonare.

“Ma le nuove linee di evidenza dicendo che sono effettivamente avere un effetto diretto sulla [cuore] tessuti”, dice David Hutchings, onorario clinica, docente di scienze cardiovascolari dell’Università di Manchester, regno UNITO.

Fonte: per gentile Concessione di David Hutchings

David Hutchings, onorario clinica, docente di scienze cardiovascolari dell’Università di Manchester, ammette l’immagine per insufficienza cardiaca non è chiara e dice che gli inibitori PDE-5 sono certamente “non è una panacea”

in modelli Animali mostrano che gli inibitori PDE-5 migliorare alcune anomalie che si verificano nella malattia di cuore, che sembra essere legata all’attivazione del PKG in cellule cardiache e del sistema vascolare – migliorare la funzione contrattile del cuore[4].

Ma non tutte le prove di inibitori PDE-5 in malattie cardiovascolari hanno avuto successo. Una grande prova – RELAX – guardato con gli inibitori PDE-5 per il trattamento di insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata o “diastolica HF”, che rappresenta circa la metà dei casi di insufficienza cardiaca e ha una prognosi infausta[5]. La prova ha mostrato alcun miglioramento in funzione contrattile o nel paziente in affanno o in un ospedale del tasso di ammissione.

Hutchings ammette l’immagine per insufficienza cardiaca non è chiara e dice che gli inibitori PDE-5 sono certamente “non è una panacea”. Tuttavia, ci sembra essere alcuni effetti cardioprotettivi, egli dice, in particolare dopo un attacco di cuore, quando potevano evitare ulteriori danni, e in caso di insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione, quando il muscolo del ventricolo sinistro non è di pompaggio normalmente. “Ma in assenza di grandi studi randomizzati, non è stato dimostrato come tale. Così gli inibitori PDE-5 non sono di routine prescritti per proteggere il cuore.” Hutchings ritiene che sia il momento per queste prove a prendere posto, ma aggiunge che sarebbe costoso e avrebbe bisogno di un grande ente di beneficenza o di ente pubblico, di sponsor.

disturbi Neurologici

La capacità di inibitori PDE-5 per aprire il sistema vascolare, così come alcuni di essere in grado di passare attraverso la BBB, suggerisce che essi sono buoni candidati per il trattamento di malattie neurologiche. La ricerca ha dimostrato che il sildenafil è successo nell’inibire neuro-infiammazione e, in età di modelli di mouse, abbassando i livelli di amiloide, il peptide placche che si pensa di intasare il cervello nella malattia di Alzheimer[6]. Il Tadalafil è stato in grado di attraversare la BBB in modo più efficace nei topi di sildenafil ma non ci sono stati studi clinici per il riuso di farmaci nella malattia di Alzheimer[7].

Tuttavia, c’è stato qualche lavoro sull’uso di inibitori PDE-5 per il trattamento vascolare deterioramento cognitivo, una forma di demenza che riceve meno attenzione. “Spesso non è proprio la demenza è un più mite, una prima fase di deterioramento cognitivo”, dice Attico Hainsworth, un neuroscienziato dalle Neuroscienze Centro di Ricerca di St George, Università di Londra.

Il problema di fondo non è sufficiente flusso di sangue al cervello profondo aree. “Abbiamo un enorme cervello e la profondità di bit contare su molto sottile arterie, sottile come le vostre ciglia, a portare il sangue. Se diventano rigide e strette, o in qualche modo non del tutto funzionale, l’interno di regioni del cervello non ottenere abbastanza sangue. Non è che sono bloccati, sarà forse il 50% e il 70% di ciò di cui hanno bisogno”, spiega Hainsworth. La teoria è che un inibitore PDE-5 può migliorare il flusso di sangue.

Hainsworth, finanziato dal regno UNITO, il morbo di Alzheimer Società e a New York il morbo di Alzheimer Scoperta della Droga della Fondazione, che ha appena completato uno studio di fase II di tadalafil in 54 partecipanti con malattia vascolare cerebrale per vedere se migliora la funzione cognitiva[8]. Attualmente è l’analisi dei risultati.

Un Boston University e la University of Pennsylvania sperimentazione clinica è alla ricerca di inibitori PDE-5, questa volta per il trattamento traumatiche lesioni microvascolari in giocatori di football Americano[9]. I ricercatori stanno dando ai giocatori una storia di una lieve lesione cerebrale traumatica cinque settimane di corso di sildenafil e la speranza di aumentare la reattività cerebrovascolare – la capacità cerebrale vasi sanguigni di dilatarsi, che è un fattore nella valutazione delle patologie cerebrali, ed è spesso diminuita da lesioni traumatiche del cervello.

malattie Infettive e altri possibili usi

Il potenziale di riutilizzo di inibitori PDE-5 sembra immenso. Dent dice che ci sono anche indicazioni che gli inibitori PDE-5 potrebbe avere proprietà antibiotiche e antivirali[10],[11]. In combinazione con altri farmaci, si può essere in grado di affrontare il difficile uccidere i virus, dice: “voglio dire, virus come farmaco-resistenti di HIV, ebola, farmaco-resistente, influenza, parotite, il morbillo e la rosolia.”

inoltre, gli studi clinici o di ricerca di base, hanno trovato PDE-5 inibitori hanno un effetto terapeutico nel recupero di neuropatia periferica nei topi con diabete[12], per il trattamento di degenerazione maculare senile, [13], per genitale maschile malattia[14] e per la fibrosi cistica[15].

penso che il fatto che il sildenafil è stato così ampiamente descritto e l’assorbimento è stato così grande, ci ha dato questa opportunità di guardare da diverse angolazioni

Ci sono anche alcuni studi che suggeriscono inibitori PDE-5 può essere utile nella fecondazione in vitro. Spessore dell’endometrio è un forte predittore di impianto e di gravidanza in corso, e di sufficiente spessore dipende dal flusso del sangue uterino – qualcosa di inibitori PDE-5 potrebbe aumentare[16].

Questo enorme elenco di alcuni gradi riflette PDE-5 inibitori, di capacità di dilatare i vasi sanguigni, e le possibilità terapeutiche che questo offre. Ma riflette anche la loro multi-target proprietà. “Mi piace pensare a questi come multi-agenti mirati in contrasto mirate e agenti, che sono le più diffuse, cosa che nello sviluppo della droga”, dice Pantziarka.

“[Sildenafil è] una bella farmaco unico”, aggiunge Hutchings. “Penso che il fatto che è stato così ampiamente descritto e l’assorbimento è stato così grande, ci ha dato questa opportunità di guardare da diverse angolazioni.”

la Riproposta di problemi

Se tale ricerca avrà il suo culmine nella nuova licenza indicazioni rimane essere visto. Anche se la riallocazione delle promesse a basso costo, efficace i farmaci, ci sono problemi associati con il processo.

Abbiamo una situazione in cui, sì, i farmaci sono a buon mercato, sì, si può essere efficace, ma ci sono disincentivi finanziari per investire in ricerca

Dent dice che quando si cerca di combinare nuovi e costosi farmaci con un prodotto più vecchio, ottenendo grandi aziende farmaceutiche a bordo può essere difficile. “Con una piccola pharma, abbiamo avuto un sacco di successo ottenere i farmaci”, ma, aggiunge, “abbiamo volutamente pensare prima di aver fatto un esperimento: ‘Come possiamo fare questo esperimento più a buon mercato, in modo che il centro oncologico deve solo acquistare un farmaco costoso e non due?’.”

Pantziarka spiega che, dal momento che un sacco di vecchi farmaci sono stati generico per decenni, e in alcuni casi ci sono decine di produttori, è difficile per un’azienda farmaceutica, o anche una generics società, per investire. “Siamo in una situazione in cui, sì, i farmaci sono a buon mercato, sì, si può essere efficace, ma ci sono disincentivi finanziari per investire in ricerca.”

il finanziamento Pubblico non è di facile accesso sia. Per esempio, Pantziarka dice che l’UE Horizon 2020, un programma di ricerca e innovazione con quasi €80bn di finanziamento a disposizione tra il 2014 e il 2020, richiede ai candidati di dimostrare di possedere la proprietà intellettuale – è stato progettato per l’innovazione, che forniscono un risultato economico, piuttosto che di valore per i pazienti e per la società. “Siamo un po ‘ delusi dal fatto che non c’è più di un appetito per il finanziamento di questo tipo di lavoro”, ammette.

è anche difficile per i ricercatori, per ottenere un farmaco autorizzato per una nuova indicazione. “La situazione al momento, in Europa almeno, è che se si desidera licenza di un farmaco per una nuova indicazione medica è necessario essere un produttore, è necessario avere l’autorizzazione all’immissione in commercio”, dice Pantziarka. “Quindi un non-for-profit non può presentarsi presso l’Agenzia Europea dei Medicinali o la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency e dire, guarda, abbiamo avuto la prova che il sildenafil è un farmaco anti-cancro.”

“la Riproposta di [inibitori PDE-5] zecche un sacco di scatole: sono la droga a buon mercato, tendono ad avere una bassa tossicità e sappiamo che dosaggi da utilizzare. Quindi ci sono un sacco di aspetti positivi”, dice. “Ma tutti quelli positivi contano zero se non hai le prove di efficacia.”

Questa è una prova di montaggio, però, ed è probabile che a un certo momento nel futuro, possiamo trovare noi stessi l’assunzione di questi versatile ‘pilloline blu’.

“questi probabilmente non sono, come singolo agente, sarà un farmaco miracoloso, ma come un modulatore della risposta terapeutica, hanno intenzione di essere fantastico,” dice Dent.

Pannello 1: Meccanismo di azione

Fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) è un enzima che catalizza la degradazione idrolitica di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), un importante messaggero intracellulare che modula un diverso numero di processi biologici in cellule. PDE-5 inibitori sono in grado di ridurre l’effetto dell’enzima PDE-5 e prevenire cGMP idrolisi.

Ci sono 11 le famiglie di Pde codificata dal 21 geni. PDE-5 è ampiamente espressa nei tessuti, come il cervello, il polmone, il rene, la vescica urinaria, muscolo liscio e piastrine, e questo gli dà un ampio ambito terapeutico. Altre Pde inoltre sono stati indagati, ma, ad oggi, inibizione PDE-5 sembra essere il più efficace strategia terapeutica.

Nella disfunzione erettile, gli inibitori PDE-5 promuovere il rilassamento della muscolatura liscia del pene, rallentando la degradazione di cGMP, permettendo la naturale di ossido nitrico (NO)-via mediata – responsabile per il rilassamento muscolare processo che provoca l’erezione. cGMP promuove la produzione di NO da parte di attivazione della proteina chinasi G (PKG), che fosforila un numero di biologicamente importanti obiettivi. Il miorilassante della PDE-5 inibitori causare vasodilatazione.