La resistenza si è verificata in particolare tra le Enterobacteriaceae
Il cotrimossazolo è definito come una miscela di 5 parti di sulfametossazolo e 1 parte di trimetoprim.
Trimetoprim è un antibatterico diamminopirimidinico utilizzato per il trattamento delle infezioni dovute a organismi sensibili, comprese la gastroenterite e le infezioni del tratto respiratorio, e in particolare per il trattamento e la profilassi delle infezioni del tratto urinario.
Il sulfametossazolo è una sulfonamide ad azione intermedia.
Il cotrimossazolo di solito è battericida. Il sulfametossazolo è batteriostatico e il trimetoprim di solito è battericida. Il cotrimossazolo agisce inibendo sequenzialmente gli enzimi della via dell'acido folico; sulfametossazolo inibisce la formazione di acido diidrofolico dall'acido p-amminobenzoico e, inibendo la diidrofolato reduttasi, trimetoprim inibisce la formazione di acido tetraidrofolico dall'acido diidrofolico. Inibendo la sintesi dell'acido tetraidrofolico, la forma metabolicamente attiva dell'acido folico, il cotrimossazolo inibisce la sintesi batterica della timidina.
L'inibizione sequenziale da parte del cotrimossazolo di due fasi nella via dell'acido folico sembra essere responsabile del sinergismo antibatterico della combinazione trimetoprim-sulfametossazolo. Per la maggior parte degli organismi, l'azione antibatterica sinergica ottimale si verifica in vitro con un rapporto trimetoprim: sulfametossazolo di circa 1:20, che è anche il rapporto di concentrazione sierica di picco approssimativo dei 2 farmaci ottenuto dopo somministrazione orale o endovenosa di cotrimossazolo. È stata anche osservata attività sinergica in vitro a rapporti trimetoprim: sulfametossazolo di 1: 1-1: 40.
La suscettibilità degli organismi al trimetoprim di solito è più critica per l'efficacia del cotrimossazolo rispetto alla suscettibilità al sulfametossazolo. Molti organismi resistenti al sulfametossazolo ma sensibili o solo moderatamente sensibili al trimetoprim mostreranno una risposta antibatterica sinergica al cotrimossazolo. Tuttavia, per Neisseria gonorrhoeae, la suscettibilità al sulfametossazolo è necessaria per la risposta antibatterica al cotrimossazolo.
Azione antimicrobica
Le azioni e lo spettro di attività del cotrimossazolo sono essenzialmente quelli dei suoi componenti, sulfametossazolo e trimetoprim.
Poiché agiscono in diversi punti della via metabolica dei folati, esiste una potente sinergia tra i suoi componenti in vitro con un aumento fino a circa 10 volte dell'attività antibatterica e un'azione frequentemente battericida in cui i componenti individualmente sono generalmente batteriostatici. L'effetto ottimale contro la maggior parte degli organismi è visto in un rapporto di 1 parte di trimetoprim a 20 di sulfametossazolo; sebbene il cotrimossazolo sia formulato con un rapporto da 1 a 5, le differenze nella farmacocinetica dei due farmaci indicano che il rapporto delle concentrazioni di picco è di circa 1:20. Tuttavia, non è chiaro se il rapporto ottimale sia raggiunto in tutti i siti e, dato che entrambi i farmaci sono presenti in concentrazioni terapeutiche, il contributo della sinergia agli effetti del cotrimossazolo in vivo è incerto.
La resistenza al cotrimossazolo si sviluppa più lentamente in vitro rispetto a ciascun componente da solo. La resistenza è aumentata e, sebbene inizialmente lenta, un aumento più rapido è stato osservato in molti paesi durante gli anni '80, verificatosi sia negli organismi Gram-positivi che in quelli Gram-negativi. La resistenza si è verificata in particolare tra le Enterobacteriaceae. Raramente sono stati riportati ceppi resistenti di Brucella melitensis, Haemophilus influenzae, streptococchi e Vibrio cholerae. Sebbene gli organismi resistenti siano generalmente resistenti a entrambi i componenti della miscela, sono stati segnalati ceppi resistenti alla sulfonamide o al trimetoprim e con una sensibilità ridotta al cotrimossazolo.
Trimetoprim è un inibitore della diidrofolato reduttasi. Inibisce la conversione dell'acido diidrofolico batterico in acido tetraidrofolico, necessario per la sintesi di alcuni amminoacidi, purine, timidina e infine DNA. Agisce nella stessa via metabolica dei sulfonamidi. Esercita la sua azione selettiva a causa di un'affinità molto maggiore per il batterico rispetto all'enzima dei mammiferi. Il trimetoprim può essere batteriostatico o battericida a seconda delle condizioni di crescita; il pus, ad esempio, può inibire l'azione del trimetoprim a causa della presenza di timina e timidina.
Spettro di attività. Trimetoprim è attivo contro un'ampia gamma di aerobi Gram-negativi e Gram-positivi, nonché contro alcuni protozoi. Le seguenti specie sono generalmente sensibili.
Molti cocchi Gram-positivi sono sensibili, inclusi Staphylococcus aureus, streptococchi incluso Streptococcus pyogenes, Str. pneumoniae, streptococchi viridans e, in misura variabile, enterococchi, sebbene la loro sensibilità sia ridotta in presenza di folato.
Altri microrganismi Gram-positivi sensibili includono ceppi di Listeria, Corynebacterium diphtheriae e bacilli Gram-positivi.
Tra gli organismi Gram-negativi, la maggior parte delle Enterobacteriaceae sono sensibili, o moderatamente, inclusi Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Hafnia, Klebsiella, Proteus mirabilis, Providencia, Salmonella, alcuni Serratia, Shigella e Yersinia. Anche Legionella e Vibrio sono sensibili, così come Haemophilus influenzae e H. ducreyi.
Le specie anaerobiche sono generalmente resistenti e quindi, a vari livelli, sono Brucella, Neisseria e Nocardia. Il Mycobacterium tuberculosis è resistente sebbene M. marinum potrebbe non esserlo. Pseudomonas aeruginosa è resistente, così come le Chlamydiaceae, Mycoplasma spp. E Rickettsia spp., Così come le spirochete.
Trimetoprim ha una certa attività contro Pneumocystis jirovecii e contro alcuni protozoi come Naegleria, Plasmodium e Toxoplasma.
Resistenza. La resistenza al trimetoprim può essere dovuta a diversi meccanismi. La resistenza clinica è spesso dovuta a riduttasi diidrofolate mediate da plasmidi resistenti al trimetoprim: tali geni possono essere incorporati nel cromosoma tramite trasposoni. La resistenza può anche essere dovuta alla sovrapproduzione di diidrofolato reduttasi, cambiamenti nella permeabilità cellulare o mutanti batterici che sono intrinsecamente resistenti al trimetoprim perché dipendono dalla timina e dalla timidina esogene per la crescita. Nonostante i timori di un rapido aumento della resistenza se trimetoprim fosse usato da solo, ci sono poche prove che questo sia stato peggiore rispetto alle aree in cui è stato usato in combinazione con sulfonamidi. Tuttavia, la resistenza al trimetoprim è stata segnalata in molte specie e frequenze molto elevate di resistenza sono state osservate in alcuni paesi in via di sviluppo, in particolare tra le Enterobacteriaceae.
Il sulfametossazolo e altri sulfonamidi hanno una struttura simile all'acido p-amminobenzoico e interferiscono con la sintesi degli acidi nucleici in microrganismi sensibili bloccando la conversione dell'acido p-amminobenzoico nel coenzima acido diidrofolico, una forma ridotta di acido folico; nell'uomo l'acido diidrofolico è ottenuto dall'acido folico alimentare, quindi i sulfamidici non influenzano le cellule umane. La loro azione è principalmente batteriostatica, sebbene possano essere battericidi laddove le concentrazioni di timina sono basse nel mezzo circostante. I sulfonamidi hanno un ampio spettro d'azione, ma lo sviluppo di una resistenza diffusa ha notevolmente ridotto la loro utilità e la suscettibilità spesso varia ampiamente anche tra patogeni nominalmente sensibili.
I cocchi Gram-positivi, in particolare gli streptococchi di gruppo A e alcuni ceppi di Streptococcus pneumoniae, sono generalmente sensibili e anche gli stafilococchi mostrano sensibilità, ma in misura minore. Gli enterococchi e molti dei clostridi sono più o meno resistenti, sebbene i ceppi di Clostridium perfringens siano moderatamente sensibili. Tra gli altri organismi Gram-positivi che sono stati segnalati essere sensibili ci sono Bacillus anthracis e molti ceppi di Nocardia, in particolare N. asteroides.
I cocchi Gram-negativi Neisseria meningitidis e N. gonorrhoeae erano in passato estremamente sensibili ai sulfonamidi, ma molti ceppi sono ora resistenti. La suscettibilità è spesso osservata nell'Haemophilus influenzae, sebbene la resistenza nell'H. Ducreyi sia sempre più comune. La suscettibilità varia ampiamente tra le Enterobacteriaceae: i ceppi di Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella e Serratia sono talvolta sensibili, ma pochi ceppi di Shigella sono ora sensibili. Il Vibrio cholerae può essere sensibile.
Altri microrganismi che sono stati segnalati come sensibili includono Actinomyces spp., Brucella, Calymmatobacterium granulomatis, Legionella e Yersinia pestis. Le Chlamydiaceae sono sensibili, ma non i micoplasmi, le rickettsie o le spirochete, né in generale i micobatteri. Pseudomonas aeruginosa è resistente, sebbene i sulfamidici possano essere efficaci contro Burkholderia pseudomallei (Pseudomonas pseudomallei).
I sulfonamidi hanno una certa attività contro i protozoi Plasmodium falciparum e Toxoplasma gondii. Sono anche attivi contro Pneumocystis jirovecii, ma sono inefficaci contro la maggior parte dei funghi.
Il sulfametossazolo e altri sulfonamidi dimostrano una sinergia con gli inibitori della diidrofolato reduttasi pirimetamina e trimetoprim che inibiscono una fase successiva nella sintesi dell'acido folico.
L'attività antimicrobica in vitro del sulfametossazolo dipende molto dal terreno di coltura e dalle dimensioni dell'inoculo utilizzato.
Resistenza. La resistenza acquisita ai sulfonamidi è comune e diffusa tra gli organismi precedentemente sensibili, in particolare Neisseria spp., Shigella e alcuni altri enterobatteri, stafilococchi e streptococchi.
Sembrano esserci diversi meccanismi di resistenza tra cui l'alterazione della diidropteroato sintetasi, l'enzima inibito dai sulfonamidi, a una forma meno sensibile, o un'alterazione nella biosintesi dei folati a una via alternativa; aumento della produzione di acido p-amminobenzoico; o diminuzione dell'assorbimento o aumento del metabolismo dei sulfonamidi.
La resistenza può derivare da alterazioni cromosomiche o può essere mediata da plasmidi e trasferibile, come in molti ceppi resistenti di enterobatteri. La resistenza di alto livello è generalmente permanente e irreversibile. Esiste una completa resistenza crociata tra i diversi sulfonamidi.
