Input di dosaggio di furosemide: conseguenze per effetto diuretico, tolleranza ed efficienza

Input di dosaggio di furosemide – conseguenze per effetto diuretico, tolleranza ed efficienza Di Monique Wakelkamp, ​​Divisione di Farmacologia Clinica, Dipartimento di Scienze e Tecnologie di Laboratorio Medico, Istituto Karolinska, Ospedale universitario di Huddinge, S-141 86 Stoccolma, Svezia. Lo sviluppo di nuove forme di dosaggio solleva la questione di come il profilo farmacodinamico farmacocinetico (PK-PD) di un farmaco sia influenzato dalla velocità di immissione del farmaco. La furosemide è stata utilizzata come farmaco per studiare la relazione tra la velocità di immissione del farmaco e l'effetto. La relazione PK-PD della furosemide è non lineare e soggetta a isteresi in senso antiorario e sviluppo di tolleranza. L'effetto diuretico è una funzione della velocità di escrezione urinaria del farmaco, che consente frequenti campionamenti simultanei di stimolo ed effetto. Queste caratteristiche rendono la furosemide un farmaco strumento interessante per la modellazione PK-PD. I risultati dovrebbero avere un'applicabilità generale, poiché conoscenza e metodologia per studiare il decorso temporale del farmacogli effetti in relazione alla dose, alla forma del dosaggio e alla concentrazione del farmaco costituiscono la base di una strategia terapeutica razionale. La somministrazione di tre dosi di furosemide da 30 mg come infusioni rapide ha dato luogo a un profondo sviluppo di tolleranza, che era più marcata per l'escrezione di sodio che per la diuresi. È stato applicato un modello a risposta indiretta comprendente un modificatore aggiuntivo per descrivere la diminuzione della risposta diuretica e natriuretica. La contro-azione fisiologica è stata mostrata come un aumento significativo dell'activerenina plasmatica e una diminuzione dei livelli del peptide natriuretico atriale, insieme allo sviluppo di un bilancio del sodio negativo. La relazione tra lo sviluppo della tolleranza e la velocità di immissione del farmaco è stata studiata mediante la somministrazione di una dose di 10 mg di furosemide utilizzando quattro diverse velocità di infusione. La tolleranza è stata sviluppata per tutti i trattamenti, ma il tempo di sviluppo della tolleranza e la forma della curva della velocità di escrezione-risposta erano fortemente dipendenti dalla velocità di infusione. È stato riscontrato un rallentamento dell'ingresso del farmacoritardare e smorzare lo sviluppo della tolleranza, sebbene fosse più facile osservare dai grafici un'isteresi in senso orario. La furosemide è soggetta a cinetica di assorbimento limitato. Ciò è stato ulteriormente studiato studiando l'effetto del cibo sulla biodisponibilità, l'effetto e l'efficienza di due formulazioni a rilascio controllato di 60 mg di furosemide. Il concetto di efficienza è stato applicato per mostrare l'influenza del tasso di assorbimento della furosemide sulla risposta diuretica totale. Il probenecid inibisce la secrezione tubulare di furosemide e ciò può influenzare profondamente il tempo di efficacia del farmaco e quindi spiegare le differenze in atto. Questa ipotesi è stata studiata somministrando 30 mg di furosemide come dose bolo, infusione a bassa velocità e dose bolo combinata con probenecid. È stato dimostrato che l'andamento nel tempo dell'effetto natriuretico era molto simile per gli ultimi due trattamenti e che l'efficienza natriuretica totale era significativamente più alta rispetto alla dose bolo. L'aumentol'inefficienza offre un meccanismo esplicativo mediante il quale il pretrattamento conprobenecid aumenta la risposta diuretica totale. Il tempo di risposta massima alla furosemide è stato studiato dopo diverse dimensioni della dose e trovato per aumentare con la dose. Questo risultato è stato utilizzato per la selezione e la convalida del modello, poiché l'aumento del tempo di massima risposta diuretica e natriuretica è stato predetto meglio dal modello a risposta indiretta rispetto al modello a compartimento effetti, che presuppone che il tempo di risposta massima sia indipendente dalla dose. Durante un'estesa elaborazione dei dati, è stato riscontrato che i risultati finali della modellazione PK-PD possono essere diversi, a seconda delle prestazioni numeriche del processore del computer. Ciò illustra ulteriormente la necessità di garanzia di qualità e convalida per queste procedure.