Inibitore SGLT2 pronto a raggiungere oltre il diabete in HF

Spinti dalla grande vittoria con dapagliflozin (Farxiga) in DAPA-HF la scorsa settimana, gli inibitori del cotrasportatore di sodio glucosio-2 (SGLT2) sembrano pronti per un uso più ampio nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) e stanno anche osservando i casi con conservato EF.

Mentre alcuni membri di questa classe di farmaci per il diabete di tipo 2 hanno un'indicazione di prevenzione cardiovascolare, DAPA-HF ha ribaltato la situazione suggerendo che lo stato del diabete non aveva importanza per il beneficio dell'insufficienza cardiaca.

Lo studio DAPA-HF, riportato il 1 ° settembre al meeting della Società Europea di Cardiologia a Parigi, ha dimostrato che dapagliflozin ha ridotto il rischio di peggioramento dell'insufficienza cardiaca e di morte per malattie cardiovascolari di un relativo 26% rispetto al placebo. La dimensione dell'effetto era simile tra i pazienti con diabete di tipo 2 e senza di esso (HR rispettivamente di 0,75 e 0,73).

"Quindi questa è ora una terapia protettiva per l'insufficienza cardiaca, cardiovascolare e di riduzione della mortalità per tutte le cause per l'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta e si unisce ad altre classi di farmaci, come i beta-bloccanti e gli antagonisti dell'aldosterone", Gregg Fonarow, MD, del Università della California di Los Angeles, ha detto a MedPage Today.

Sulla base dei benefici cardiovascolari complessivi osservati negli studi sui risultati nel diabete, l'American College of Cardiology ha raccomandato l'anno scorso che i cardiologi assumano un ruolo maggiore nella prescrizione di questi farmaci.

Tuttavia, uno studio recente ha rilevato che gli endocrinologi prescrivono il 40% degli inibitori SGLT2, mentre i cardiologi prescrivono solo il 5%.

"Questi nuovi risultati chiariscono che tutti i medici coinvolti nella cura dei pazienti con insufficienza cardiaca dovrebbero prescrivere questi farmaci a pazienti idonei senza controindicazioni", ha detto Fonarow.

Le uniche controindicazioni sono nel diabete di tipo 1 e nella malattia renale cronica grave (eGFR <30) o nella malattia renale allo stadio terminale in dialisi, poiché questi gruppi sono stati esclusi dagli studi, ha detto Fonarow a MedPage Today.

Distinzione in HF

Per il beneficio dell'insufficienza cardiaca, gli inibitori SGLT2 sono saliti al vertice tra i farmaci per il diabete di tipo 2. In una recente meta-analisi, i farmaci SGLT2 canagliflozin (Invokana) ed empagliflozin (Jardiance) hanno avuto una riduzione relativa del 44% maggiore del rischio di insufficienza cardiaca rispetto ad altri farmaci per il diabete di tipo 2 rispetto al placebo.

"Per quanto riguarda la ricerca di altri farmaci per il diabete, potrebbe essere utile, ma, sfortunatamente fino a quando non conosceremo il meccanismo del beneficio cardiovascolare degli SGLT2, potrebbe essere prematuro", ha sottolineato Albert Hicks, MD, MPH, di Baylor Scott e White Healthcare a Round Rock, in Texas.

Gli inibitori SGLT2 hanno un impatto sulle malattie cardiovascolari prevenendo in gran parte l'insufficienza cardiaca piuttosto che gli eventi aterosclerotici, ha affermato Donald Lloyd-Jones, MD, della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago. E "il motivo per cui prevengono l'insufficienza cardiaca per la maggior parte è che sono buoni diuretici".

"Perché i diuretici agiscono nell'ipertensione?" Egli ha detto. "Perché ci sono molte persone che sono già sintomatiche per la loro insufficienza cardiaca e non se ne rendono conto. Se riduci il loro volume, previeni il loro ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca. Questo è esattamente ciò che stanno facendo gli inibitori SGLT2 e perché hanno tale un forte effetto sull'insufficienza cardiaca ".

Ma mentre la classe ha buoni effetti diuretici, questo potrebbe non dire l'intera storia, ha affermato Javed Butler, MD, MPH, dell'Università del Mississippi a Jackson.

"Tutto il beneficio CV visto con questi agenti probabilmente non può essere attribuito esclusivamente agli effetti diuretici, altrimenti vedremmo lo stesso con altri diuretici 'usuali' come la furosemide [Lasix]", ha detto a MedPage Today.

Gli inibitori SGLT2 "probabilmente non sono diuretici efficienti come la furosemide ma probabilmente più delle idroclorotiazidi", ha detto Lloyd-Jones. "Penso che avranno un ruolo da svolgere nei diabetici e nei non diabetici in ultima analisi, se pensiamo che siano a rischio di scompenso cardiaco".

Ha sottolineato il profilo di sicurezza abbastanza buono degli inibitori SGLT2 in termini di ipoglicemia, anche se ha notato che le infezioni del tratto urinario sono il principale problema di sicurezza.

"Potremmo non aver bisogno di Lasix così tanto se iniziamo a trattare il nostro paziente prima con un inibitore SGLT2 per trattare il loro zucchero nel sangue o ridurre il rischio", ha suggerito. Furosemide ha "problemi di ipopotassiemia, iponatriemia, potenziali problemi di funzionalità renale se somministrata in modo troppo aggressivo, quindi penso che questo sarà un bel passaggio intermedio per la prevenzione dell'insufficienza cardiaca".

Tutti uguali?

Tra gli inibitori SGLT2, sembra esserci un effetto di classe nell'insufficienza cardiaca, ma alcuni possono funzionare meglio di altri, ha osservato Hicks. Questo è stato anche il caso dei beta-bloccanti nell'insufficienza cardiaca, ha sottolineato.

"Credo che vedremo la stessa cosa con gli SGLT2, in cui alcuni influenzano l'insufficienza cardiaca meglio di altri", ha detto Hicks a MedPage Today.

Tre dei quattro inibitori SGLT2 approvati per il trattamento del diabete di tipo 2 hanno già riportato i risultati degli studi sugli esiti cardiovascolari prescritti dalla FDA, tutti con un endpoint primario di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus.

EMPA-REG e CANVAS hanno riscontrato un significativo beneficio cardiovascolare, portando a indicazioni di prevenzione cardiovascolare nel diabete di tipo 2 per empagliflozin nel 2016 e canagliflozin nel 2018. Lo studio DECLARE-TIMI 58 di Dapagliflozin è stato potenziato per la superiorità, ma non l'ha trovato.

Il ricovero per insufficienza cardiaca è stato incluso come endpoint secondario o esplorativo in tutti e tre gli studi:

– Riduzione del 27% con dapagliflozin
– Riduzione del 35% con empagliflozin
– Riduzione del 33% con canagliflozin
L'inibitore SGLT2 approvato più di recente – ertugliflozin (Steglatro), approvato per il trattamento del diabete di tipo 2 nel 2017 – è ancora in attesa dei risultati del suo studio sugli esiti cardiovascolari, VERTIS CV. Il completamento del processo è previsto per dicembre.

Prossimamente

"Questa è la prima nuova classe di farmaci per l'insufficienza cardiaca sistolica da alcuni anni e porterà senza dubbio a un cambiamento nelle linee guida e nella pratica clinica", ha detto a MedPage Today dopo il DAPA Martin Cowie, MD, dell'Imperial College di Londra in Inghilterra. -Sono stati presentati i risultati dell'HF.

I comitati delle linee guida aspetteranno senza dubbio la pubblicazione dei risultati prima di fare una mossa, ha detto a MedPage Today Clyde Yancy, MD, MSc, della Northwestern University Feinberg School of Medicine di Chicago.

AstraZeneca ha rifiutato di dire se sta cercando un'indicazione di insufficienza cardiaca al di fuori del diabete.

"In questo caso, la barra per la FDA potrebbe differire da quella delle linee guida e nel clima di oggi potrebbe portare a un'indicazione per la terapia con inibitori SGLT2 nell'HF", ha osservato Yancy, "il che significa che DAPA-HF e l'eccesso di cuore i dati relativi al fallimento nell'inibitore SGLT2 [classe] possono essere sufficienti per giustificare un'indicazione sull'etichetta. "

Per dapagliflozin, la domanda successiva è se questi benefici dell'HFrEF potrebbero estendersi all'HFpEF, a cui lo studio DELIVER risponderà nel 2021.

Per empagliflozin, è in corso lo studio EMPEROR-REDUCED che valuta la morte cardiovascolare e il ricovero per insufficienza cardiaca tra i pazienti con HFrEF, con completamento previsto a metà 2020. Ha anche uno studio HFpEF, EMPEROR-PRESERVED, da completare a novembre 2020.