In che modo i batteri della tubercolosi sviluppano resistenza agli antibiotici comuni?

La resistenza ai farmaci contro la tubercolosi (TB) in India è un problema di salute pubblica allarmante, in aumento. A livello globale, l'India è al secondo posto in termini di tubercolosi resistente ai farmaci con 1,3 lakh nuovi casi rilevati solo nel 2015. Irregolarità nel sistema sanitario come diagnosi errate, somministrazione di farmaci di qualità inferiore agli standard, fornitura di farmaci inadeguata o irregolare, mancanza di supervisione, ignoranza degli operatori sanitari e ritardi nei laboratori sono in gran parte attribuiti all'aumento della resistenza ai farmaci. Tuttavia, c'è poca comprensione di come i batteri diventino resistenti ai farmaci. In un recente studio, gli scienziati dell'Indian Institute of Science, Bangalore, hanno decodificato questo complesso processo.

Il Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), il batterio che causa la tubercolosi, è naturalmente resistente ad alcuni degli antibiotici più comuni come la penicillina, l'ampicillina o l'amoxicillina. È noto che quando i batteri sono esposti a tali antibiotici, producono un enzima chiamato beta-lattamasi, che scompone questi farmaci, portando allo sviluppo di resistenza agli antibiotici. Tuttavia, farmaci come l'acido clavulanico che inibiscono questo enzima, aiutano a uccidere le cellule di M. tuberculosis con gli stessi farmaci (penicillina / ampicillina / amoxicillina) a cui era precedentemente resistente. Sulla base di ciò, M. tuberculosis può essere ucciso da una combinazione di farmaci antibiotici costituiti da amoxicillina e acido clavulanico, comunemente commercializzato come Augmentin, che è ampiamente utilizzato per trattare diversi tipi di infezione batterica. Sebbene Augmentin possa anche uccidere M. tuberculosis, non è ancora chiaro come funzioni esattamente il farmaco o come i batteri potrebbero sviluppare resistenza ad esso.

L'attuale studio pubblicato sulla rivista eLIFE ha sviluppato una tecnica computerizzata nota come analisi di rete e strumenti sperimentali per capire come Augmentin agisce contro i batteri della tubercolosi. Quando esposto ad Augmentin, M. la tubercolosi sviluppa uno stress "antibiotico" e produce specie di ossigeno chimicamente reattive. A livelli normali, queste specie reattive dell'ossigeno sono necessarie per molti normali processi fisiologici nelle cellule batteriche, ma se il suo livello diventa troppo alto, può uccidere le cellule danneggiando il DNA e altre biomolecole

Per comprendere la risposta delle cellule batteriche ai farmaci che inibiscono la beta-lattamasi, i ricercatori hanno sottoposto le cellule di M. tuberculosis ad Augmentin. Gli esperimenti hanno rivelato che l'M tuberculosis potrebbe sviluppare resistenza all'Augmentin aumentando la produzione di beta-lattamasi che scompone l'antibiotico e anche neutralizzando le specie reattive dell'ossigeno con l'aiuto del micotiolo. "Questo è il primo studio nel suo genere in cui abbiamo dimostrato che l'aumento sia della beta-lattamasi che del micotiolo insieme si traduce in una maggiore resistenza alla presenza di antibiotici", afferma il Prof. Amit Singh, che ha guidato lo studio.

Il trattamento con Augmentin ha anche ridotto la produzione di WhiB4, una proteina batterica che rileva le cellule stressate e regola i livelli sia di micotiolo che di beta-lattamasi. A causa del rilascio di specie reattive dell'ossigeno durante il trattamento con Augmentin, il ferro nel cluster ferro-zolfo di WhiB4 viene danneggiato e provoca cambiamenti nell'espressione di diverse proteine aggiuntive coinvolte nella membrana cellulare batterica, nel metabolismo dei carboidrati, nella respirazione intracellulare e nelle attività metaboliche. Tutte queste attività contribuiscono anche a mantenere i batteri resistenti ai farmaci. Inoltre, l'aumento della produzione di WhiB4 in M. tuberculosis lo rende suscettibile all'Augmentin diminuendo i livelli di micotiolo attivo e riducendo la produzione di beta-lattamasi.

La ricerca è uno dei primi tentativi di comprendere lo sviluppo della resistenza a determinate classi di antibiotici. "Questi risultati suggeriscono che Augmentin potrebbe essere più efficace contro la tubercolosi resistente ai farmaci e altre infezioni batteriche se combinato con un farmaco in grado di alterare i livelli delle specie reattive dell'ossigeno all'interno delle cellule batteriche", osserva il Prof. Singh. Allora cosa pianificano i ricercatori per il futuro di questo studio rivoluzionario? "Il prossimo passo è cercare nuove molecole che potrebbero essere in grado di svolgere un tale ruolo", afferma il dottor Saurabh Mishra, l'autore principale dello studio.