Il meccanismo per l'inibizione del warfarin (Coumadin; Jantoven) di trimetoprim / sulfametossazolo (Bactrim; Bactrim DS; Septra)

Il problema della terapia concomitante è l'elevata incidenza di aumenti clinicamente significativi dell'INR quando ai pazienti che assumono warfarin viene prescritto TMP / SMX. Il warfarin è una miscela racemica (uguale) di due enantiomeri, S-warfarin e R-warfarin. Sebbene entrambi gli enantiomeri siano farmacologicamente attivi, l'S-warfarin fornisce la maggior parte dell'effetto clinico e della tossicità del warfarin, poiché è cinque volte più potente dell'R-warfarin. Sia S-warfarin che R-warfarin sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) (un gruppo di enzimi intestinali ed epatici responsabili del metabolismo del farmaco). Più specificamente, l'S-warfarin è metabolizzato principalmente dal CYP2C9, mentre l'R-warfarin è metabolizzato dal CYP3A4.7 A causa della maggiore potenza dell'S-warfarin, qualsiasi inibizione del CYP2C9 può causare drammatici aumenti del grado di anticoagulazione come manifestato da un aumento nell'International Normalised Ratio (INR). Il problema con la somministrazione concomitante di warfarin e SMX è che il metabolismo di S-warfarin e SMX sono entrambi mediati dal CYP2C9.8 Ancora più importante, è stato dimostrato che SMX è un inibitore del CYP2C9 a concentrazioni terapeutiche causando così un aumento di almeno il 20% nelle concentrazioni di S-warfarin.9,10 Mentre il TMP normalmente inibisce solo il CYP2C8 alla maggior parte delle dosi utilizzate nella pratica clinica, se le concentrazioni terapeutiche superano i 100 microM, può anche inibire sia il CYP2C9 che il CYP3A4 e quindi anche aumentare i livelli di entrambi gli enantiomeri del warfarin. 9

Sembra che sia SMX che S-warfarin mostrino la stessa stereoselettività e regioselettività per il sito di legame su CYP2C9.7,9 In quanto tale, SMX è in competizione per i siti di legame sul CYP2C9 con S-warfarin. Poiché l'espressione genica per CYP2C9 non è cambiata per consentire una maggiore o minore disponibilità di CYP2C9, l'S-warfarin e l'SMX hanno un numero limitato di siti di legame disponibili per il loro metabolismo e l'eliminazione dal corpo. Pertanto, SMX è un inibitore competitivo del metabolismo di S-warfarin. 7,9

Sì. In effetti, il rischio relativo aggiustato (RR) per la sovraanticoagulazione (cioè, INR> 6) quando si inizia TMP / SMX (Bactrim) in un paziente con dosi stabili di warfarin è stato segnalato essere 20,1 (95% CI; da 10,7 a 37,9 ).11 Ciò si traduce in una significativa probabilità che si verifichi una sovraanticoagulazione se non viene apportata alcuna modifica alla dose di warfarin all'inizio di TMP / SMX. Dati recenti suggeriscono che una riduzione della dose profilattica a breve termine di warfarin di almeno il 10-20% sia una strategia efficace per mantenere un livello terapeutico di anticoagulante nei pazienti che iniziano con TMP / SMX.12 Pertanto, è importante che i medici considerino riduzioni della dose di warfarin e per avviare un attento monitoraggio di segni e sintomi di sanguinamento quando si inizia TMP / SMX per il trattamento di un'infezione.

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