I nuovi antibiotici sperimentali mostrano una promessa contro l'MRSA

Nuovi antibiotici sperimentali sviluppati dai chimici dell'Università del Connecticut trattano con successo le infezioni da Staphylococcus aureus (MRSA) resistenti alla meticillina. Il successo è dovuto alla loro strategia, che ha trovato un punto debole e lo ha sfruttato in un modo che i batteri dovrebbero avere difficoltà a contrastare.

Stephanie M. Reeve et al. identificato due geni trasmessi da plasmidi che conferiscono per la prima volta una resistenza di alto livello al trimetoprim negli isolati di MRSA provenienti da ospedali statunitensi; una serie di antifolati legati alla propargile carichi superano questa resistenza tramite l'inibizione diretta degli elementi di resistenza acquisiti. Questa micrografia elettronica a scansione colorata raffigura un raggruppamento di batteri MRSA. Questi batteri sono resistenti alla meticillina e provengono da uno dei primi isolati negli Stati Uniti che hanno mostrato una maggiore resistenza anche alla vancomicina. Notare l'aumento del materiale della parete cellulare visto come grumi sulla superficie degli organismi. Credito immagine: Janice Haney Carr / Public Health Image Library / CDC.

I casi di MRSA sono in aumento e sempre più resistenti ai comuni antibiotici.

Il trattamento di prima scelta per l'MRSA, trimetoprim-sulfametossazolo, è relativamente sicuro e poco costoso.

Ma l'MRSA resistente al trimetoprim ha iniziato a diffondersi in tutto il mondo. Fino al 30% delle infezioni nell'Africa sub-sahariana non risponde più ad esso, e numeri significativi anche in Europa e in Asia.

Dennis Wright, professore di chimica medicinale presso l'Università del Connecticut, e coautori hanno lavorato per sviluppare un farmaco contro il quale sarà più difficile per l'MRSA sviluppare resistenza.

"Sebbene la resistenza al trimetoprim nella comunità sia generalmente inferiore al 10% nella nostra area locale, la resistenza altrove è in aumento", ha detto il coautore Dr. Michael Nailor, farmacologo presso l'Università del Connecticut.

"Inoltre, molte popolazioni di pazienti vulnerabili non possono assumere trimetoprim-sulfametossazolo o altri farmaci generici a causa degli effetti collaterali che possono causare e sono necessari nuovi agenti".

I campioni locali hanno mostrato quanto velocemente si stia diffondendo la resistenza agli antibiotici. Sei dei nove ceppi batterici raccolti avevano geni per la resistenza al trimetoprim che non erano mai stati visti prima negli Stati Uniti.

I ceppi erano anche variamente resistenti ad altri antibiotici come l'eritromicina e la tetraciclina. Ma non avevano alcuna possibilità contro gli antibiotici sperimentali del team.

"Uno degli aspetti più entusiasmanti di questo lavoro è stato che avevamo lavorato duramente per progettare inibitori ad azione ampia contro molte diverse forme resistenti degli enzimi e questi progetti si sono dimostrati molto efficaci contro due nuovi enzimi che non avevamo mai considerato o studiato in precedenza", il prof. Ha detto Wright.

L'approccio strategico adottato dai ricercatori era di indirizzare l'uso della vitamina B9 da parte dei batteri.

Conosciuto anche come folato, è fondamentale per i batteri MRSA quanto lo è per noi. Blocca la sua azione e una via enzimatica vitale viene interrotta. I batteri muoiono.

Trimetoprim è attualmente l'unico antifolato antibatterico disponibile e i batteri hanno sviluppato diverse versioni dell'enzima folato che non sono alterate da esso.

Ma il Prof. Wright ei suoi colleghi pensavano che avrebbero dovuto essere in grado di produrre altri antifolati migliori.

Hanno analizzato minuziosamente la struttura molecolare dell'enzima contro cui si trovavano ed esattamente come doveva interagire con altre molecole per svolgere il suo lavoro.

"Solo comprendendone la forma e la funzione potrebbero sventare versioni dell'enzima che non avevano mai visto prima", ha detto il prof. Wright.

Armati della loro conoscenza, hanno progettato nuovi antifolati. Questi farmaci sono realizzati per legare l'enzima in modo tale che se l'enzima cambia abbastanza da evitarli, non sarà nemmeno in grado di fare il suo lavoro con la vitamina B9. Si spera che ciò renderà più difficile per i batteri sviluppare resistenza.

Il successo dei farmaci contro i ceppi di MRSA resistenti al trimetoprim finora campionati fa ben sperare.

Il team sta ora raccogliendo più MRSA da tutto il paese.

"Vorremmo determinare se i meccanismi di resistenza che abbiamo scoperto nei nostri ceppi di MRSA locali si trovano anche in altre cliniche negli Stati Uniti", ha detto il coautore Dr. Jeffrey Aeschlimann, professore associato di farmacia presso l'Università del Connecticut.

"Potremmo anche trovare altri nuovi meccanismi di resistenza. In entrambi i casi, saremo in grado di ottenere informazioni ancora più preziose sul modo in cui i nostri nuovi antibiotici agiscono contro l'MRSA".

I risultati del team sono stati pubblicati nel numero del 22 dicembre 2016 della rivista Cell Chemical Biology.

_____

Stephanie M. Reeve et al. 2016. Gli isolati MRSA degli ospedali degli Stati Uniti trasportano geni di resistenza dfrG e dfrK e soccombono agli antifolati legati a propargil.