I farmaci per la disfunzione erettile possono aiutare le cellule a distruggere le proteine ​​mal ripiegate

Una strategia promettente per raggiungere questo obiettivo potrebbe un giorno provenire da una fonte inaspettata: una classe comune di farmaci usati per trattare la disfunzione erettile.

In un recente studio, gli scienziati della Harvard Medical School hanno identificato un nuovo meccanismo per attivare il sistema di controllo della qualità delle proteine ​​della cellula e migliorare la sua capacità di smaltire le proteine ​​mal ripiegate, comprese quelle note per causare malattie neurodegenerative.

Secondo quanto riportato negli Atti della National Academy of Sciences di giugno, i ricercatori descrivono come gli inibitori della PDE5, che includono i farmaci per la disfunzione erettile sildenafil e tadalafil, riducono l'accumulo di proteine ​​mutanti e riducono la morte cellulare e i difetti anatomici nei modelli di neurodegenerazione zebrafish.

"Il nostro studio indica un nuovo approccio per combattere la causa fondamentale di molte malattie neurodegenerative, nonché alcune malattie cardiache e muscolari rare, che sono dovute all'accumulo di proteine ​​intracellulari mal ripiegate", ha detto l'autore senior dello studio Alfred Goldberg, professore di biologia cellulare in l'Istituto Blavatnik presso HMS.

Questo approccio è interessante perché utilizza un meccanismo precedentemente sconosciuto che le cellule devono naturalmente rimodellare la loro composizione proteica attraverso una maggiore degradazione, ha aggiunto Goldberg. "Si spera che questi risultati porteranno a nuove terapie nei prossimi anni", ha detto.

I risultati sono un primo passo verso una potenziale risposta al fallimento del controllo della qualità delle proteine ​​e all'accumulo di proteine ​​tossiche che sono alla base di molti disturbi neurodegenerativi, hanno detto gli autori, ma avvertono che sono necessari ulteriori studi approfonditi.

"Attivando il sistema di smaltimento dei rifiuti della cellula, questa classe di farmaci ampiamente prescritta potrebbe avere un effetto benefico contro i disturbi che coinvolgono proteine ​​mal ripiegate", ha detto il primo autore dello studio Jordan VerPlank, ricercatore in biologia cellulare presso il Blavatnik Institute dell'HMS. "Ora abbiamo un nuovo punto di ingresso per esplorare modi per trattare o rallentare la progressione di queste malattie".

Migliorare la distruzione

Nel loro studio, Goldberg, VerPlank e colleghi hanno cercato di migliorare l'attività del proteasoma, una delle principali macchine molecolari che le cellule utilizzano per distruggere le proteine, in particolare quelle che sono piegate male, non necessarie o danneggiate.

Sono stati incuriositi dalle prove nella letteratura scientifica esistente che suggeriscono che un farmaco che inibisce l'enzima PDE5, ampiamente utilizzato per trattare la disfunzione erettile e l'ipertensione polmonare, può aumentare la degradazione di una proteina mutante che causa una rara malattia cardiaca ereditaria, un tipo di cardiomiopatia. Gli inibitori della PDE5 funzionano aumentando i livelli di cGMP, una molecola che agisce come un messaggero intracellulare.

Per indagare se questi farmaci influenzano il proteasoma, il team di ricerca ha selezionato diversi composti che aumentano i livelli di cGMP: sildenafil e tadalafil, inibitori della PDE5 che bloccano la scomposizione del cGMP e due attivatori di guanilato ciclasi solubili, che aumentano direttamente la produzione di cGMP.

Il proteasoma degrada le proteine ​​che sono contrassegnate per la distruzione attraverso l'attaccamento della piccola molecola ubiquitina. Il team ha scoperto che l'aumento di cGMP ha sia migliorato l'aggiunta di ubiquitina alle proteine, che ha aumentato la marcatura delle proteine ​​per la degradazione, sia migliorato la capacità del proteasoma di distruggerle.

Applicati a cellule umane isolate, questi farmaci non solo hanno aumentato rapidamente l'attività del proteasoma, ma hanno notevolmente migliorato la degradazione delle proteine ​​a vita breve e lunga, queste ultime costituiscono la maggior parte delle proteine ​​all'interno delle cellule. In particolare, questa maggiore degradazione si è verificata solo attraverso il proteasoma e non attraverso l'altro sistema degradativo comunemente usato dalle cellule note come autofagia.

Successivamente, il team ha studiato se questa attività del proteasoma potenziata dal farmaco potesse essere efficace contro l'accumulo anormale di proteine ​​mal ripiegate, in particolare dato che la funzione del proteasoma è compromessa in molte malattie neurodegenerative.

Per fare ciò, hanno utilizzato larve di pesce zebra, sviluppate da collaboratori dell'Università di Cambridge nel Regno Unito, che hanno mutazioni genetiche nelle proteine ​​che negli esseri umani causano le condizioni neurodegenerative La malattia di Huntington e le tauopatie, un gruppo di disturbi causati dall'accumulo anormale di tau proteine, compresa la malattia di Alzheimer e la demenza frontotemporale.

Le larve di pesce zebra trattate con farmaci che potenziano il cGMP hanno mostrato una maggiore attività proteasoma, senza effetti nocivi apparenti.

In particolare, il trattamento delle larve con questi farmaci ha aumentato la degradazione delle proteine ​​mutanti tau e huntingtina, riducendo i livelli complessivi di queste proteine ​​aberranti all'interno dei neuroni. Inoltre, il team ha osservato riduzioni nella morte delle cellule neuronali e nella gravità di un'anormale curvatura della colonna vertebrale causata dalla proteina tau mutata.

Più intelligente di quanto pensassimo

Gli autori avvertono che questi risultati non suggeriscono che gli inibitori della PDE5 siano un trattamento immediato per le malattie neurodegenerative negli esseri umani.

"Questi risultati sono molto promettenti", ha detto Goldberg. "Ma sarà necessario determinare il modo migliore e più sicuro per aumentare farmacologicamente i livelli di cGMP nel cervello e determinare in quale fase della malattia questo approccio può essere di beneficio".

Stanno ora esplorando ulteriormente i meccanismi sottostanti attivati ​​da questi farmaci, con l'obiettivo di scoprire come i farmaci che potenziano il cGMP migliorano l'attività del proteasoma e le potenziali applicazioni ad altre malattie neurodegenerative.

L'aumento del cGMP attiva una proteina di segnalazione chiamata protein chinasi G, che la loro analisi ha rivelato che successivamente aggiunge fosfato, una piccola modifica chimica, a una regione specifica del proteasoma. Tuttavia, rimane sconosciuto come questo regola il proteosoma.

"A livello cellulare e molecolare, abbiamo scoperto nuovi modi in cui le cellule devono regolare la loro composizione proteica", ha detto Goldberg. "Ma non è abbastanza chiaro come mettere un piccolo gruppo fosfato sulla particella di proteasoma molto grande possa accelerarne la funzione e alterare la composizione delle proteine ​​cellulari. Quindi, c'è molto da esplorare".

In studi precedenti, il laboratorio Goldberg ha dimostrato che l'innalzamento dei livelli intracellulari di un'altra molecola di segnalazione, cAMP, migliora anche l'attività del proteasoma. Il loro lavoro aveva dimostrato che il cAMP, tramite la proteina chinasi A, causa l'attaccamento di un gruppo fosfato a una regione del proteasoma che, in questo nuovo studio, non è stata modificata da cGMP e dalla proteina chinasi G.