Furosemide (Frusemide) Una revisione farmacocinetica / farmacodinamica (Parte I)
Laura L. Boles Ponto1 e
Ronald D. Schoenwald 1
Clinical Pharmacokinetics volume 18, pagine 381-408 (1990) Citare questo articolo
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La furosemide (frusemide) è un potente diuretico dell'ansa utilizzato nel trattamento degli stati edematosi associati a insufficienza cardiaca, renale ed epatica e per il trattamento dell'ipertensione. La terapia è spesso complicata da una disponibilità sistemica apparentemente irregolare per via orale e da risposte imprevedibili a un dato dosaggio. L'esatto meccanismo d'azione non è del tutto chiaro, ma si ritiene che la furosemide agisca sulla superficie luminale dell'arto ascendente dell'ansa di Henle inibendo il riassorbimento attivo del cloruro. La risposta a un dato dosaggio è modulata dall'equilibrio idrico ed elettrolitico dell'individuo. La tolleranza acuta e ritardata è stata dimostrata sia negli animali che nell'uomo e si ipotizza che sia dovuta all'intervento di meccanismi omeostatici che influenzano l'equilibrio di liquidi ed elettroliti. La furosemide viene erogata al suo sito di azione mediante secrezione attiva tramite la pompa di acido organico aspecifico. I confronti tra la diuresi / saluresi osservata e le concentrazioni plasmatiche di furosemide, i tassi di escrezione urinaria e la clearance renale hanno trovato correlazioni negative o assenti con la concentrazione plasmatica del farmaco, ma correlazioni significative con le misurazioni delle urine. La risposta è correlata alla concentrazione del farmaco nelle urine piuttosto che nel plasma. Le reazioni avverse più comuni attribuibili alla terapia con furosemide sono essenzialmente estensioni degli effetti terapeutici (cioè disturbi dei fluidi ed elettroliti).
Il comportamento farmacocinetico della furosemide è caratterizzato da un ampio grado di variabilità, derivato dalle differenze all'interno e tra i soggetti e tra i protocolli di studio. Parte di questa variabilità può essere attribuita alle differenze nella funzione degli organi, che è importante in considerazione dei tipi di pazienti trattati con furosemide. D'altra parte, una grande proporzione rimane come variazione inter e intrasoggetti.
La biodisponibilità della furosemide dalle forme di dosaggio orale è molto variabile. Si è ipotizzato che la scarsa biodisponibilità sia dovuta alla scarsa solubilità del composto, all'assorbimento sito-specifico, al metabolismo presistemico e / o ad altri meccanismi sconosciuti. La furosemide è fortemente legata alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all'albumina. Sebbene il farmaco sia insolubile in acqua e favorisca la partizione nel tessuto adiposo, l'alto grado di legame alle proteine plasmatiche limita il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario a valori entro un multiplo da 2 a 5 volte il volume plasmatico. La furosemide ha due metaboliti documentati: furosemide glucuronide e saluamina (CSA). Il primo è un prodotto metabolico accettato, mentre lo stato del CSA come metabolita è molto controverso. L'emivita riportata per la furosemide in soggetti normali è generalmente compresa tra 30 e 120 minuti, ma è influenzata dai processi patologici sottostanti: ad esempio, in pazienti con malattia renale allo stadio terminale senza compromissione di altri organi è in media di 9,7 ore.
Poiché il sito di azione della furosemide è la superficie luminale dell'arto ascendente dell'ansa di Henle, la frazione del dosaggio escreta immodificata nelle urine rappresenta la frazione potenzialmente disponibile per l'azione farmacologica. Circa la metà a due terzi di una dose endovenosa o un quarto a un terzo di una dose orale sarà effettivamente disponibile nel sito di azione. Questo risultato generale è alterato da fattori che alterano la biodisponibilità e / o il rilascio urinario del farmaco. I non responder clinici tendono ad avere percentuali di escrezione ridotte.
La relazione dose-risposta della furosemide comporta una relazione farmacocinetica lineare sovrapposta a una relazione farmacodinamica non lineare, e il modello matematico ritenuto più appropriato per la caratterizzazione del comportamento farmacodinamico osservato è una funzione logistica a 4 parametri.
Clinicamente, la furosemide viene utilizzata da un gran numero di pazienti malati a lungo termine. La maggior parte delle conoscenze attualmente disponibili sulla sua farmacodinamica si basa sull'indagine su soggetti sani e privi di farmaci che ricevono dosi singole e vengono contemporaneamente sottoposti a reidratazione. Questa informazione è utile per delineare l'impatto di una varietà di fattori che influenzano la relazione dose-risposta, ma non fornisce al medico le risposte a importanti domande riguardanti le specifiche dell'applicazione terapeutica della furosemide nelle popolazioni malate.
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Corrispondenza alla dott.ssa Laura L. Boles Ponto.
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Un elenco completo di riferimenti apparirà nella Parte II di questo articolo nel seguente numero del Journal.
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Boles Ponto, LL, Schoenwald, RD Furosemide (Frusemide) Una revisione farmacocinetica / farmacodinamica (Parte I). Clin Pharmacokinet 18, 381-408 (1990).
