EP0312813A2 – Preparazione dell'acido clavulanico e dei suoi sali ed esteri – Brevetti Google

C07D503 / 00-Composti eterociclici contenenti sistemi ad anello 4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] eptano, cioè composti contenenti un sistema ad anello della formula :, ad esempio oxapenicilline, derivati ​​dell'acido clavulanico; Tali sistemi ad anello essendo ulteriormente condensati, ad esempio 2,3-condensati con un eteroanello contenente ossigeno, azoto o zolfo

  • C-CHIMICA; METALLURGIA
  • C12-BIOCHIMICA; BIRRA; SPIRITI; VINO; ACETO; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; MUTAZIONE O INGEGNERIA GENETICA
  • PROCESSI DI FERMENTAZIONE DI C12P O DI UTILIZZO DI ENZIMI PER SINTETIZZARE UN COMPOSTO O UNA COMPOSIZIONE CHIMICA DESIDERATA O PER SEPARARE ISOMERI OTTICI DA UNA MISCELA RACEMICA
  • C12P17 / 00-Preparazione di composti di carbonio eterociclico con solo O, N, S, Se o Te come eteroatomi dell'anello
  • C12P17 / 18-Preparazione di composti di carbonio eterociclico con solo O, N, S, Se o Te come eteroatomi dell'anello contenenti almeno due etero anelli condensati tra loro o condensati con un sistema ad anello carbociclico comune, ad es. rifamicina
  • C12P17 / 188-Composto eterociclico contenente nel sistema condensato almeno un eteroanello avente atomi di azoto e atomi di ossigeno come unici eteroatomi ad anello
  • C-CHIMICA; METALLURGIA
  • C12-BIOCHIMICA; BIRRA; SPIRITI; VINO; ACETO; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; MUTAZIONE O INGEGNERIA GENETICA
  • PROCESSI C12R CHE UTILIZZANO MICRORGANISMI
  • C12R1 / 00-Processi che utilizzano microrganismi
  • C12R1 / 01-Processi che utilizzano microrganismi utilizzando batteri o actinomiceti
  • C12R1 / 465-Streptomyces

Astratto

Descrizione

– La presente invenzione si riferisce alla preparazione di acido clavulanico e suoi sali e esteri farmaceuticamente accettabili.

– L'acido clavulanico, (2R, 5R, Z) -3- (2-idrossietilidene) -7-osso-4-ossa-1-azabiciclo- [3,2,0] -eptano-2-carbossilico, è un acido noto composto di struttura:Questo composto, i suoi sali e gli esteri, agiscono come inibitori della beta-lattamasi e inibiscono l'azione delle beta-lattamasi prodotte da organismi sia gram-positivi che gram-negativi. Sono quindi impiegati in composizioni farmaceutiche per prevenire l'inattivazione degli antibiotici beta-lattamici. Inoltre, si ritiene che l'acido clavulanico stesso abbia un'attività antibatterica.

– L'acido clavulanico è prodotto da vari ceppi di microrganismi, ad esempio i ceppi appartenenti al genere Streptomyces come S.clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741. S. katsurahamanus IFO 13716 e Streptomyces sp. P6621 FERM 2804.

– Modifiche nel processo di fermentazione sono state utilizzate per aumentare la resa di acido clavulanico. Ad esempio, è ormai noto che un rigoroso controllo del pH in un intervallo compreso tra 6,3 e 6,7 può aumentare notevolmente la resa.

– Più frequentemente, i tentativi di aumentare la resa hanno coinvolto il processo di purificazione. Ad esempio, i sali dell'acido clavulanico sono generalmente più stabili dell'acido libero. Di conseguenza, sono stati impiegati sali come metalli alcalini e sali di metalli alcalino-terrosi per aumentare la resa di estrazione.

– Una possibile tecnica di estrazione si basa sulla solubilità differenziale tra le fasi acquosa e organica dell'acido clavulanico e dei suoi sali. L'estrazione è seguita da diverse purificazioni in materiale adsorbente, ed è quindi lunga e costosa.

– È pertanto auspicabile la cristallizzazione diretta dell'acido clavulanico dalla fase organica. In uno di questi metodi, l'acido clavulanico viene cristallizzato direttamente dalla fase organica mediante aggiunta di un'ammina come la t-butilammina, seguita dalla conversione in un sale di potassio mediante scambio con una base.

– Il sale di litio è anche considerato un utile intermedio nella preparazione dell'acido clavulanico, per la sua bassa solubilità e la sua facile conversione in sali o esteri, accettabile per formulazioni farmaceutiche. La reazione di una soluzione di acido clavulanico con un composto ionico acquoso di litio produce acido clavulanico di litio. Un'altra via per il clavulanato di litio utilizza l'adsorbimento del brodo filtrato in carbone granulato, un trattamento con resina a scambio ionico e la cristallizzazione del clavulanato di litio.

– E 'stata anche suggerita la cristallizzazione da isopropanolo di litio clavulanato, dopo adsorbimento diretto del brodo di fermentazione nella resina. Un tale processo è difficile e dà raccolti scarsi.