Effetti avversi psichiatrici degli antibiotici

Gli effetti sul sistema nervoso centrale di claritromicina, beta-lattamici e fluorochinoloni si verificano a causa della loro azione antagonista del GABA-A. Gli agenti che hanno attività dose-dipendente includono: Linezolid, che può esibire attività del SNC attraverso la sua attività di inibitore dell'ossido di monoammina (MAO); metronidazolo, che provoca effetti neuropsichiatrici con livelli cumulativi o sovraterapeutici; e tetracicline, che hanno maggiori probabilità di causare effetti sul SNC nei pazienti con ridotta attività del CYP2C19.

Quasi tutti gli antibiotici sono stati associati agli effetti sul SNC. Sebbene non comuni, questi eventi possono essere gravi. Una volta che l'antibiotico viene interrotto, gli effetti sono generalmente reversibili. È importante che gli operatori sanitari riconoscano gli antibiotici come una potenziale causa di effetti avversi neuropsichiatrici, poiché l'interruzione porta spesso a un rapido recupero.

Beta-lattamici

I beta-lattamici includono penicilline, cefalosporine e carbapenemi. In generale, sono considerati agenti antibiotici ad ampio spettro che possono agire come antagonisti del GABA-A in modo dose-dipendente per produrre neurotossicità. L'anello beta-lattamico è strutturalmente simile all'antagonista del GABA bicucullina. Gli effetti sul SNC comprendono convulsioni, encefalopatia, tremori, iperattività ed eccitabilità.

Penicilline. La piperacillina / tazobactam e l'ampicillina sono le penicilline che hanno maggiori probabilità di contribuire agli effetti avversi del SNC. Quinton e colleghi1 hanno esaminato gli effetti di un'infusione continua di piperacillina / tazobactam e hanno riscontrato sintomi come diminuzione del livello di coscienza, risveglio ritardato dopo la cessazione della sedazione, mioclono, convulsioni e allucinazioni. L'insorgenza della neurotossicità piperacillina / tazobactam avviene solitamente entro sette giorni, con insufficienza renale come fattore predisponente. La neurotossicità da ampicillina è più probabile che si verifichi nei neonati di basso peso alla nascita dove c'è una maggiore permeabilità della barriera ematoencefalica.

Cefalosporine. Cefepime e ceftazidime sono le cefalosporine più comuni che causano lo stato epilettico non convulsivo, che si presenta come uno stato mentale alterato. Nei pazienti critici, mioclono e diminuzione della coscienza erano i sintomi più comuni della neurotossicità associata a cefepime.2 La compromissione renale sembra essere il più grande fattore di rischio e l'interruzione della cefalosporina porta alla risoluzione dei sintomi.3,4

Carbapenemi. I carbapenemi sono associati all'attività convulsiva a causa del suo antagonismo del recettore GABA-A.5 I fattori di rischio per l'attività convulsiva includono insufficienza renale, età avanzata, storia di convulsioni e ictus. Ertapenem è stato associato a psicosi: i pazienti hanno presentato deliri e allucinazioni sia visive che uditive. La neurotossicità da ertapenem può persistere fino a 14 giorni dopo la sospensione. Anche meropenem ed ertapenem possono causare delirio.

Metronidazolo

Il metronidazolo è usato per le infezioni da protozoi e la vaginosi batterica. Viene anche utilizzato per la copertura anaerobica nelle infezioni intra-addominali e per il megacolon tossico causato da Clostridium difficile. Il metronidazolo può causare psicosi; si pensa che sia il risultato dell'inibizione della monoamino ossidasi (MAO), un enzima catabolizzante della dopamina. La psicosi si risolve generalmente entro 14 giorni dalla sospensione. I fattori che contribuiscono alla psicosi includono l'uso concomitante di disulfiram e livelli sovraterapeutici di metronidazolo. Si ritiene che l'esposizione cumulativa al metronidazolo contribuisca alla neurotossicità (dosi 13-228 g).3 Le convulsioni sono state collegate a dosi cumulative superiori a 40 grammi. La compromissione della funzionalità renale o epatica sono fattori di rischio per i livelli sovraterapeutici e l'esposizione cumulativa, aumentando così il rischio di effetti avversi.

Altri sintomi neurotossici associati al metronidazolo includono neuropatia periferica, parestesia, atassia ed encefalopatia. Il mioclono a insorgenza lenta è una caratteristica comune dell'encefalopatia indotta da metronidazolo. Questi effetti avversi possono essere dovuti ai metaboliti del metronidazolo che inibiscono il recettore GABA nel sistema vestibolare e cerebellare.

Macrolidi

I macrolidi, comprese claritromicina, azitromicina ed eritromicina, sono usati per trattare infezioni respiratorie, ulcera peptica causata da Helicobacter pylori, malattie a trasmissione sessuale e Mycobacterium avium complex. Di tutti i macrolidi, la claritromicina è stata associata alla maggior parte degli effetti avversi sul SNC.

La neurotossicità associata alla claritromicina può manifestarsi come mania, delirio, psicosi acuta e persino allucinazioni. È anche uno degli agenti causali più comuni dell'antibiomania, riferendosi agli antibiotici che possono causare mania. 6 Alcuni casi clinici di manifestazioni psichiatriche indotte da claritromicina nei bambini descrivono un quadro clinico diverso con sintomi che vanno dall'ipomania e aggressività all'insonnia e persino all'ipersonnia.7 Allucinazioni visive sono state segnalate in pazienti che assumevano claritromicina in un contesto di stadio terminale renale malattia 8

Sebbene rari, ci sono segnalazioni di casi di azitromicina che causa psicosi, delirio e allucinazioni in pazienti anziani che non avevano un disturbo psichiatrico sottostante.

È possibile che gli effetti dei macrolidi sul SNC siano dovuti all'antagonismo del GABA-A a causa della loro capacità di produrre attività epilettogena.7 Altre teorie includono le interazioni farmacologiche e l'accumulo del metabolita attivo della claritromicina, poiché i macrolidi sono substrati del CYP3A4 (claritromicina ed eritromicina sono anche Inibitori del CYP3A4).

Non è chiaro se gli effetti sul SNC siano dose dipendenti: la neurotossicità si è verificata a basse dosi e gli intervalli sovraterapeutici non hanno prodotto effetti avversi sul SNC. Spesso, quando si è sviluppata la tossicità del SNC, il paziente presentava un disturbo psichiatrico preesistente, che conferisce un rischio maggiore.

Fluorochinoloni

I fluorochinoloni sono tra le cause più frequentemente riportate di reazioni neuropsichiatriche indotte da antibiotici. Sulla base di uno studio recente, i fluorochinoloni possono essere associati più comunemente a delirio e psicosi di quanto si pensasse in precedenza.9 Come i macrolidi, si sospetta che l'antagonismo del GABA-A causi attività proconvulsivante, portando a effetti avversi sul SNC.6 Inoltre, i fluorochinoloni sono stati segnalati influenzano i recettori N-metil-d-aspartato (NMDA) in vitro, ma sono necessari ulteriori studi per chiarire completamente il suo meccanismo.

Gli effetti avversi correlati alla neuropsichiatria dei fluorochinoloni sono gli effetti eccitatori, inclusi insonnia, vertigini, cefalea, nervosismo e irrequietezza, che di solito si risolvono con l'interruzione. Gli antibiotici fluorochinolonici possono anche causare reazioni più gravi. Hanno un avviso di scatola nera per effetti avversi potenzialmente disabilitanti e irreversibili, compresi gli eventi del SNC.

A causa dell'inibizione del GABA-A possono verificarsi convulsioni e stato epilettico. Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati con cautela nei pazienti con anamnesi di epilessia. Encefalopatia, antibiomania, delirio, allucinazioni e psicosi acuta sono tra le altre manifestazioni neurotossiche associate ai fluorochinoloni.

I risultati indicano che i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) aumentano il rischio di neurotossicità quando somministrati in concomitanza con fluorochinoloni. 3,7 Uno studio retrospettivo monocentrico su 631 veterani ospedalizzati che hanno ricevuto un fluorochinolone per almeno 48 ore ha rilevato che il delirio o la psicosi indotti da FQ erano più prevalenti nei pazienti anziani e in quelli a cui era stato prescritto un antipsicotico di prima generazione.9 Si consiglia cautela quando si prescrivono fluorochinoloni in questa popolazione di pazienti.

Ossazolidinoni

Linezolid e tedizolid comprendono la classe di antibiotici oxazolidinone. Questi antibiotici sono usati per le infezioni da Enterococcus resistente alla vancomicina e da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. Le infezioni della pelle e della struttura cutanea e la polmonite sono indicazioni comuni per gli antibiotici oxazolidinone.10,11

Linezolid esercita la sua azione sul SNC attraverso l'inibizione delle MAO, un enzima responsabile del metabolismo dei neurotrasmettitori monoaminici (dopamina, norepinefrina e serotonina). Alimenti ricchi di tiramina e la somministrazione concomitante con altri farmaci serotoninergici possono aumentare il rischio di crisi ipertensive e sindrome serotoninergica. Il significato di questa interazione, tuttavia, è stato messo in dubbio a causa della bassa affinità del linezolid per le MAO e del conseguente basso grado di inibizione delle MAO.7

I dati neuropsichiatrici disponibili per tedizolid sono limitati, tuttavia i test in vitro hanno mostrato che tedizolid inibisce in modo reversibile enzimi MAO simili al linezolid. Pertanto, si consigliano precauzioni simili per tedizolid.

Linezolid è stato anche associato a neuropatia periferica e ottica, con perdita della vista negli adulti e nei bambini.10 Questa reazione avversa sembra verificarsi principalmente con cicli di terapia prolungati (cioè, più lunghi di 28 giorni). La neuropatia periferica sembra essere segnalata più comunemente e può essere permanente.3 La neuropatia ottica tipicamente migliora o si risolve completamente dopo l'interruzione del linezolid, sebbene possa occasionalmente essere permanente.

Si pensa che il meccanismo della neuropatia sia dovuto all'inibizione della sintesi proteica e al conseguente danno mitocondriale, oltre alla sua capacità di penetrare nel SNC. Diverse revisioni indicano che i fattori di rischio per lo sviluppo della neuropatia associata a linezolid sono malattie neurologiche preesistenti, abuso di alcol, diabete, chemioterapia e terapia antivirale.

Nitrofurani

La nitrofurantoina è utilizzata per il trattamento e la profilassi della cistite. Questo antibiotico è stato associato a neuropatia periferica. Sebbene l'associazione della nitrofurantoina con la neuropatia periferica sia rara, il rischio sembra aumentare nei pazienti con anemia, insufficienza renale (CrCl <60 mL / m), diabete mellito, carenza di vitamina B, malattia debilitante o squilibrio elettrolitico.12 L'esordio della neuropatia sembra essere indipendente dalla dose e dalla durata.

L'esatto meccanismo che provoca la neuropatia associata alla nitrofurantoina è sconosciuto; tuttavia, potrebbe essere dovuto alla perdita di assoni. Una revisione della letteratura ha rilevato che la neuropatia si è sviluppata principalmente in pazienti con funzionalità renale ridotta, rilevata da uremia.13 La combinazione di uremia e accumulo sierico di nitrofurantoina potrebbe potenzialmente contribuire alla neuropatia. Si deve usare cautela quando si usa la nitrofurantoina in pazienti con queste condizioni.

Sulfonamidi

Sulfametossazolo-trimetoprim è un antibiotico sulfamidico che agisce tramite l'interferenza della sintesi dell'acido folico. Ha un'attività gram-negativa e positiva ed è approvato per il trattamento di una varietà di infezioni tra cui la pelle e la struttura della pelle, le vie urinarie e alcune infezioni del tratto respiratorio.

Gli effetti psichiatrici del sulfametossazolo-trimetoprim sono stati ben descritti, con segnalazioni risalenti al 1942. Originariamente, la maggior parte dei sintomi psichiatrici erano associati all'uso di sulfametossazolo-trimetoprim per il trattamento delle infezioni del tratto urinario. Tuttavia, i pazienti immunocompromessi sono a maggior rischio di psicosi acuta. I pazienti geriatrici sembrano anche essere a maggior rischio di effetti neuropsichiatrici, in particolare allucinazioni e psicosi, che è probabilmente dovuto all'aumento dei tassi di compromissione renale.

Altri effetti neuropsichiatrici includono neurotossicità, allucinazioni, depressione, apatia, nervosismo e altri sintomi psicotici generali.14 Gli antibiotici sulfamidici hanno la capacità di attraversare la barriera emato-encefalica, il che può spiegare lo sviluppo di tali effetti. È stata anche ipotizzata una carenza di glutatione e tetraidrobiopterina. Sono stati inoltre descritti episodi di meningite eosinofila asettica, probabilmente a causa di una reazione di ipersensibilità di tipo 1.7,14

Sembra che esista una relazione temporale, con sintomi neuropsichiatrici che spesso si sviluppano tra 3 e 10 giorni dopo l'inizio della terapia. 3 È stato dimostrato che gli effetti dipendono dalla dose e si risolvono con l'interruzione della terapia. È stato dimostrato che la riduzione della velocità di infusione o il passaggio dalla terapia endovenosa a quella orale riduce il rischio o migliora gli effetti neuropsichiatrici.

Tetracicline

Gli antibiotici tetracicline, tra cui doxiciclina e minociclina, sono approvati per il trattamento di infezioni respiratorie, infezioni della pelle e dei tessuti molli e diverse malattie trasmesse dalle zecche. Mentre ci sono alcuni rapporti secondo cui gli antibiotici tetracicline, in particolare doxiciclina, possono avere effetti neuropsichiatrici benefici, la maggior parte della letteratura sulle tetracicline non lo supporta.

La maggior parte della letteratura sugli effetti neuropsichiatrici è sulla minociclina. Gli effetti includono sintomi vestibolari come tinnito, visione offuscata, sensazione di testa vuota, capogiri, vertigini e perdita di equilibrio. Originariamente si pensava che il meccanismo di lesione da minociclina fosse dovuto a cambiamenti nel volume del liquido e nella concentrazione di ioni secondari alla sua attività osmotica. Il sesso femminile e le persone di età avanzata sono a maggior rischio per lo sviluppo di questi sintomi, probabilmente a causa delle concentrazioni sieriche più elevate dovute alle dimensioni corporee inferiori e alla natura lipofila della minociclina.

Altri effetti avversi neuropsichiatrici delle tetracicline variano in gravità, con i più gravi che portano al suicidio. Il sospetto meccanismo d'azione sono i livelli sovraterapeutici come risultato delle mutazioni del CYP2C19. Anche lo pseudotumor cerebri è un effetto avverso raro ma grave che può essere dovuto al ridotto assorbimento del liquido cerebrospinale. Questa è anche una reazione degna di nota poiché i sintomi correlati possono essere irreversibili, nonostante l'interruzione della terapia. A parte lo pseudotumor cerebri e il suicidio, i sintomi neuropsichiatrici sono generalmente reversibili con l'interruzione della terapia con tetraciclina.

Conclusione

Il monitoraggio, la diagnosi precoce e la sospensione dell'agente incriminato sono essenziali per gli antibiotici che possono avere effetti avversi neuropsichiatrici. Le complicanze neuropsichiatriche possono essere ridotte se i medici prescrittori sono consapevoli delle potenziali reazioni psichiatriche che esistono tra i vari antibiotici. La tabella fornisce una sinossi delle varie reazioni neuropsichiatriche potenzialmente causate dagli antibiotici. A seconda dell'agente patogeno, tuttavia, alcuni antibiotici potrebbero essere inevitabili. Pertanto, la diagnosi precoce di qualsiasi disturbo psichiatrico è essenziale.

Possiamo evitare l'esposizione ripetuta ad antibiotici che hanno causato eventi neuropsichiatrici nei pazienti utilizzando la sezione allergie e reazioni avverse della cartella clinica del paziente. Sebbene ciò sembri ridondante, viene spesso trascurato e non viene fatto nella pratica.

Gli antibiotici possono potenzialmente causare eventi avversi neuropsichiatrici, che possono complicare il trattamento delle infezioni in pazienti che hanno un disturbo psichiatrico preesistente. L'individualizzazione dell'utilizzo degli antibiotici per ogni processo infettivo può aiutare a evitare queste potenziali complicanze neuropsichiatriche. Ad esempio, se si scopre che un paziente con un disturbo psichiatrico trattato con psicotropi ha un'infezione da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, può essere ottimale evitare un farmaco come il linezolid e utilizzare altre opzioni disponibili.

Alcuni antibiotici, come i fluorochinoloni, sono noti per causare effetti sul SNC; pertanto, potrebbe essere ideale evitare di usare questi agenti in questa popolazione di pazienti o usarli con cautela.

Il quadro clinico diventa ancora più complesso se il paziente ha un disturbo psichiatrico con concomitanti allergie agli antibiotici o se il patogeno è resistente. Ciò richiederà spesso l'utilizzo di un particolare antibiotico che può essere noto per i suoi effetti avversi psichiatrici. Il monitoraggio, la diagnosi precoce e l'interruzione eviteranno che questi eventi peggiorino o diventino debilitanti.

Divulgazioni:

Il dottor Skelly è un farmacista clinico, un dipartimento di farmacia e un dipartimento di psichiatria; Il dottor Wattengel è un farmacista clinico, un dipartimento di farmacia e un dipartimento di malattie infettive, il dottor Starr è un farmacista clinico, un dipartimento di farmacia, il dott.Sellick è un medico, un dipartimento di malattie infettive e il dott.Mergenhagen è un farmacista clinico, un dipartimento e un dipartimento di farmacia of Infectious Diseases, Veteran Affairs Western New York Healthcare System, Buffalo, NY.

Gli autori non segnalano conflitti di interesse riguardo all'argomento di questo articolo.

Riferimenti:

1. Quinton MC, Bodeau S, Kontar L, et al. Concentrazione neurotossica di piperacillina durante l'infusione continua in pazienti critici. Agenti antimicrob Chemother. 2017; 61.

2. Fugate JE, Kalimullah EA, Hocker SE, et al. Neurotossicità Cefepime nel reparto di terapia intensiva: una causa di encefalopatia grave e sottovalutata. Crit Care. 2013; 17: R264.

3. Mattappalil A, Mergenhagen KA. Neurotossicità con antimicrobici negli anziani: una revisione. Clin Ther. 2014; 36: 1489-1511 e1484.

4. Bhattacharyya S, Darby RR, Raibagkar Pet al. Encefalopatia associata ad antibiotici. Neurologia. 2016; 86: 963-971.

5. Norrby SR. Neurotossicità degli antibatterici carbapenemici. Farmaco Saf. 1996; 15: 87-90.

6. Lambrichts S, Van oudenhove L, Sienaert P. Antibiotici e mania: una revisione sistematica. J Affect Disord. 2017; 219: 149-156.

7. Zareifopoulos N, Panayiotakopoulos G. Effetti neuropsichiatrici di agenti antimicrobici. Clin Drug Investig. 2017; 37: 423-437.

8. Ma TK, Chow KM, Choy AS, et al. Manifestazione clinica della tossicità da antibiotici macrolidi nei pazienti con CKD e dialisi. Clin Kidney J. 2014; 7: 507-512.

9. Sellick J, Mergenhagen K, Morris L, et al. Eventi neuropsichiatrici correlati ai fluorochinoloni nei veterani ospedalizzati. Psicosomatica. 2018; 59: 259-266.

10. Zyvox (linezolid) [informazioni sulla prescrizione]. New York, NY: Pharmacia e Upjohn; Luglio 2018.

11. Sivextro (tedizolid) [informazioni sulla prescrizione]. Whithouse Station, NJ: Merck; Marzo 2019.

12. Macrobid (nitrofurantoina) [informazioni sulla prescrizione]. Pine Brook, NJ: Almatica Pharma; Giugno 2018.

13. Toole JF, Parrish ML. Polineuropatia da nitrofurantoina. Neurologia. 1973; 23: 554-9.

14. Bactrim (sulfametossazolo e trimetoprim) [informazioni sulla prescrizione]. Philadelphia, PA: Mutual Pharmaceutical; Giugno 2013.