Citrato di sildenafil nel trattamento del dolore nella dismenorrea primaria: uno studio controllato randomizzato †

Presentato come presentazione orale al 15 ° Congresso Mondiale di Endocrinologia Ginecologica a Firenze, Italia, nel marzo 2012.

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R. Dmitrovic, AR Kunselman, RS Legro, Sildenafil citrate in the treatment of pain in primary dysmenorrhea: a randomized control, Human Reproduction, Volume 28, Issue 11, November 2013, Pages 2958-2965, https://doi.org /10.1093/humrep/det324

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Una preparazione vaginale di citrato di sildenafil è in grado di alleviare il dolore mestruale acuto nei pazienti con dismenorrea primaria (PD)?

Una preparazione vaginale di citrato di sildenafil è in grado di alleviare il dolore mestruale acuto nei pazienti con PD senza effetti avversi osservati.

Le preparazioni orali di farmaci donatori di ossido nitrico (NO) aumentano gli effetti rilassanti dell'NO sulle cellule miometriali, invertono la vasocostrizione causata dalle prostaglandine e alleviano con successo il dolore, ma l'incidenza degli effetti collaterali è troppo alta per l'uso clinico di routine. Il citrato di sildenafil inibisce la fosfodiesterasi (PDE5) specifica di tipo 5, prevenendo così la degradazione del guanosina monofosfato ciclico (cGMP) nel muscolo e aumentando gli effetti vasodilatatori dell'NO. Pertanto, inibendo la PDE5, il tessuto rimane rilassato e può circolare più sangue. È stato utilizzato in precedenza in una forma vaginale senza effetti collaterali osservati e migliora il flusso sanguigno endometriale.

È stato condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato che confrontava la preparazione vaginale di sildenafil citrato (dose singola da 100 mg) con un placebo in 62 pazienti con PD al momento delle mestruazioni dolorose. L'outcome primario era il sollievo totale dal dolore per 4 ore consecutive (TOPAR4) confrontando il citrato di sildenafil con il placebo, dove punteggi TOPAR4 più alti rappresentano un migliore sollievo dal dolore. Gli esiti secondari erano il sollievo dal dolore misurato dalla scala analogica visiva (VAS) e dall'indice di pulsatilità dell'arteria uterina (PI). I soggetti sono stati reclutati da dicembre 2007 a gennaio 2011. Lo studio è stato interrotto a causa della chiusura del finanziamento per lo studio.

I partecipanti erano donne in buona salute, avevano un'età compresa tra 18 e 35 anni e soffrivano di PD da moderato a grave. Sono stati randomizzati a placebo vaginale o 100 mg di citrato di sildenafil vaginale in un rapporto 1: 1 utilizzando blocchi permutati casuali con una dimensione del blocco di 4. Al basale e 1, 2, 3 e 4 ore dopo il trattamento, ai pazienti è stato chiesto di fornire una valutazione del proprio grado di dolore utilizzando due scale: (i) dolore sulla scala ordinale a 5 livelli utilizzata per il calcolo TOPAR4 e (ii) livello di dolore sulla VAS. Lo studio è terminato 4 ore dopo l'inizio del trattamento.

Venticinque soggetti hanno completato lo studio. Usando il punteggio TOPAR4, il gruppo sildenafil citrato ha avuto un sollievo dal dolore significativamente migliore rispetto al gruppo placebo [media (DS): 11,9 (3,2) contro 6,4 (2,1), rispettivamente; differenza di medie = 5,3; IC 95%: (2.9,7.6); P <0,001)]. Sul VAS, il citrato di sildenafil ha fornito un migliore sollievo dal dolore rispetto al placebo in ogni momento. Al punto temporale di 2 ore, il PI era significativamente inferiore nel gruppo citrato di sildenafil rispetto al gruppo placebo [media (DS): 1,6 (0,6) contro 2,3 (0,5), rispettivamente; differenza di medie = −0,7; IC al 95%: (−1,2, −0,1); P = 0,01)].

Poiché non abbiamo soddisfatto la dimensione del nostro campione a causa della perdita di fondi e non abbiamo potuto confermare la nostra ipotesi primaria, sono necessari studi più ampi di durata più lunga, probabilmente multicentrici, per confermare i risultati di questo studio.

Un certo numero di farmaci è stato studiato per migliorare le opzioni di trattamento per la PD, ma la maggior parte si è dimostrata infruttuosa o per avere un rapporto rischio / beneficio sfavorevole. Poiché la malattia di Parkinson è una condizione di cui la maggior parte delle donne soffre e per cui cerca un trattamento a un certo punto della propria vita, il nostro studio offre la speranza che il citrato di sildenafil vaginale sia un'opzione sicura ed efficace per i pazienti che non desiderano o non rispondono ai trattamenti ora disponibili sul mercato.

Il finanziamento per questo studio è stato fornito dalle sovvenzioni del National Institutes of Health (NIH) RO3 TW007438 e K24 HD01476. Gli autori non segnalano conflitti di interesse rilevanti.

NCT00123162 (Clinical trials.gov).

introduzione

La dismenorrea primaria (PD) è di gran lunga la causa più comune di dolore pelvico nelle donne. Ciò ha un impatto sia psicologico che economico, poiché la dismenorrea causa 600 milioni di ore di lavoro perse e 2 miliardi di dollari all'anno negli Stati Uniti (Dawood, 1984). È più comunemente attribuibile all'eccessiva produzione di prostaglandine endometriali al momento delle mestruazioni, che porta a contrazioni uterine anormali, aumento della pressione intrauterina, vasocostrizione dei piccoli vasi uterini e aumento della sensibilità dei recettori del dolore, che di conseguenza causa dolore pelvico (Pulkkinen, 1983; Hauksson et al., 1988). Durante le contrazioni uterine, il flusso sanguigno endometriale diminuisce suggerendo che l'ischemia dovuta all'ipercontrattilità esacerba il dolore (Hauksson et al., 1988; Akerlund, 1994).

I farmaci donatori di ossido nitrico (NO) aumentano gli effetti rilassanti dell'NO sulle cellule miometriali, invertono la vasocostrizione causata dalle prostaglandine e migliorano il flusso sanguigno uterino nei pazienti con PD (Moya et al., 2000; Facchinetti et al., 2002). Sebbene questi farmaci causino vasodilatazione e allevino con successo il dolore, l'incidenza degli effetti collaterali potrebbe essere troppo alta per l'uso clinico di routine con via orale per questa indicazione (Facchinetti et al., 2002). Il citrato di sildenafil (sildenafil) aumenta l'effetto dell'NO perché inibisce la fosfodiesterasi (PDE5) specifica di tipo 5 e diminuisce la degradazione della guanosina monofosfato ciclica (cGMP) generata dalla guanilil ciclasi solubile. Provoca il rilassamento delle strisce muscolari clitoridee e vaginali delle femmine di coniglio e inibisce le contrazioni uterine meccaniche nel miometrio di ratto (Park et al., 1998; Traish et al., 1999; Buhimschi et al., 2004). Il flusso sanguigno genitale migliorato è stato dimostrato con il sildenafil (Berman et al., 2001). Diversi autori hanno studiato lo sviluppo dell'endometrio in seguito al trattamento con sildenafil vaginale e hanno concluso che migliora il flusso sanguigno endometriale (Sher e Fisch, 2000, 2002; Paulus et al., 2002).

La vagina è una via efficace per la somministrazione di farmaci destinata principalmente all'azione locale perché la somministrazione di farmaci in stretta prossimità dell'organo bersaglio riduce l'incidenza degli effetti collaterali. I principali vantaggi della via vaginale includono l'accessibilità, un buon apporto di sangue e la capacità di bypassare il metabolismo epatico di primo passaggio (Back et al., 1987; Chakmakjian e Zachariah, 1987). Per questi motivi, la somministrazione intravaginale del farmaco è particolarmente appropriata per i farmaci associati a problemi di salute delle donne in quanto aumenta la sicurezza. Il problema principale con i farmaci donatori di NO è la ridotta tollerabilità sotto forma di mal di testa, ma effetti simili con la bromocriptina sono stati migliorati con la somministrazione vaginale senza perdita di efficacia del trattamento (Vermesh et al., 1988).

Ad oggi il sildenafil vaginale non è stato utilizzato nel trattamento del PD. Abbiamo ipotizzato che la somministrazione vaginale di sildenafil citrato indurrebbe una vasodilatazione locale dei vasi uterini con conseguente miglioramento del dolore nei pazienti con PD, riducendo al minimo gli effetti collaterali poiché la maggior parte del principio attivo probabilmente non raggiungerebbe la circolazione sistemica. Abbiamo inoltre ipotizzato che l'indice di pulsatilità dell'arteria uterina (PI) sarebbe diminuito. Qui abbiamo confrontato il sollievo dal dolore ottenuto dal citrato di sildenafil con un placebo e misurato il PI dell'arteria uterina mediante ecografia color Doppler.

Materiali e metodi

Soggetti umani

Lo studio è stato approvato dall'Institutional Review Board del Penn State Hershey Medical Center, USA, e dal Comitato Etico del Nova Gradiska General Hospital in Croazia, dove è stato condotto lo studio. Abbiamo ottenuto un IND dalla Food and Drug Administration statunitense (FDA IND # 72 008) e il Comitato Etico Centrale Croato ha concesso l'approvazione per l'uso della preparazione vaginale di citrato di sildenafil. I soggetti sono stati reclutati dal dipartimento di ostetricia / ginecologia presso il Nova Gradiska General Hospital da dicembre 2007 a gennaio 2011. La sperimentazione è stata interrotta a causa della chiusura del finanziamento per lo studio. Le donne che hanno partecipato allo studio si stavano presentando alla clinica per il loro esame annuale di ostetricia / ginecologia, lamentando dismenorrea, o sono state indirizzate alla clinica per la valutazione della dismenorrea. Tutti i soggetti danno il consenso per iscritto.

Criterio di inclusione

Sono state arruolate nello studio donne in buona salute, di età compresa tra 18 e 35 anni, e che soffrivano di PD da moderata a grave (insorgenza <3 anni dopo il menarca). I soggetti avevano cicli mestruali regolari (25-31 giorni) per il periodo di 3 mesi precedente l'arruolamento, con sintomi di PD da moderato a grave durante quei cicli. Il dolore associato al PD era addominale o pelvico, poteva irradiarsi alla schiena e lungo le cosce e poteva iniziare fino a 1 giorno prima delle mestruazioni e durare per i primi 3 giorni di sanguinamento. Il dolore potrebbe essere accompagnato da sintomi sistemici tra cui nausea, vomito, diarrea, mal di testa, affaticamento, nervosismo e vertigini.

Criteri di esclusione

I criteri di esclusione erano ipersensibilità nota o sospetta al farmaco sperimentale; dismenorrea secondaria nota o sospetta (chirurgia addominale o pelvica maggiore, endometriosi, malattia infiammatoria pelvica (PID), cisti ovariche, secrezione vaginale patologica, dolore addominale cronico, malattia infiammatoria intestinale, sindrome dell'intestino irritabile); ipotensione a riposo (BP 170/110); malattia cronica nota o sospetta, malignità; condizioni oculari gravi; trattamenti concomitanti a lungo termine; e sanguinamento vaginale non diagnosticato (negli ultimi sei cicli). Sono stati esclusi i pazienti arruolati simultaneamente in altri studi investigativi che richiedevano farmaci o che avrebbero altrimenti impedito la conformità al protocollo.

Design

Lo studio era uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato di una singola dose vaginale di 100 mg di sildenafil citrato rispetto a una singola dose vaginale di placebo nei pazienti con PD. L'ipotesi principale era che la dose singola da 100 mg di sildenafil citrato avrebbe avuto almeno un 6. Miglioramento di 5 unità in un sollievo totale dal dolore in 4 ore (TOPAR4) rispetto a una singola dose di placebo nel trattamento della PD da moderata a grave. TOPAR4 (Korn et al., 2004) è un valore calcolato; è una somma ponderata dei punteggi del sollievo dal dolore (dove 0, nessuno; 1, un po '; 2, alcuni; 3, molto e 4, completo) fino all'ora 4 calcolata moltiplicando il punteggio di sollievo dal dolore in ogni punto temporale per il durata di tempo dalla valutazione precedente e sommando questi valori pesati fino all'ora 4. TOPAR è stato utilizzato come metodo per valutare la risposta a un farmaco per il dolore acuto e anche il dolore correlato al PD (Mehlisch et al., 1984; Mehlisch, 1998; Malmstrom et al., 2002).

Il dosaggio di 100 mg è stato estrapolato dalla dose orale giornaliera massima raccomandata per gli uomini. Poiché non potevamo sapere come avrebbe agito il farmaco nella forma vaginale, e un rapido assorbimento e un rapido sollievo dal dolore erano della massima importanza, abbiamo deciso di 100 mg. Questo dosaggio di 100 mg è stato utilizzato anche in precedenti studi con sildenafil vaginale, suddiviso in quattro dosi giornaliere di 25 mg per diversi giorni (Paulus et al., 2002). La biodisponibilità e l'azione locale dei farmaci somministrati per via vaginale possono essere molto basse, giustificando la necessità di una dose singola più elevata (Chakmakjian e Zachariah, 1987, Chowdary e Rao, 2004).

La scala analogica visiva (VAS) era una misura di esito secondario del sollievo dal dolore. La VAS è una scala del dolore convalidata (Littman et al., 1985) ampiamente utilizzata negli studi clinici per valutare l'intensità del dolore, specialmente negli studi con pazienti affetti da PD (Dmitrovic et al., 2012). Il VAS utilizza una scala lineare analogica per valutare l'intensità del dolore. La scala è lunga 100 mm; gli estremi della scala sono a sinistra "nessun dolore" (cioè 0 mm) ea destra "il peggior dolore che abbia mai sentito" (cioè 100 mm). Il punteggio stesso viene determinato misurando la distanza dal lato sinistro della scala al punto che il paziente ha contrassegnato come livello di dolore. Un'altra misura di esito secondario era l'indice di pulsatilità color Doppler dell'arteria uterina valutato prima e dopo la somministrazione del farmaco randomizzato.

Visite di studio

Lo screening iniziale è stato effettuato per telefono, quando il disegno dello studio e gli obiettivi sono stati spiegati ai soggetti. Le donne che soddisfacevano i criteri di inclusione telefonica ed erano disponibili a partecipare hanno avuto una visita di screening. Alla visita di screening, sono stati determinati i criteri di inclusione ed esclusione e il consenso informato è stato firmato. I soggetti idonei sono stati quindi visti alla visita dello studio in cui è stata eseguita la randomizzazione ed è stato somministrato un farmaco in studio.

Alla visita di screening sono stati effettuati i seguenti test per determinare se i soggetti erano eleggibili per l'inclusione nello studio: un esame fisico completo comprendente la valutazione della pressione sanguigna e un Pap test (se non erano disponibili risultati entro un anno); ecografia transvaginale per determinare le dimensioni e / o anomalie dell'utero, lo spessore dell'endometrio e le dimensioni e la morfologia dell'ovaio per escludere cause di dismenorrea secondaria; una flebotomia per il glucosio, emocromo completo (CBC), alanina transaminasi (ALT), aspartato transaminasi (AST), fosfatasi alcalina, creatinina, bilirubina totale, azoto ureico (BUN) e un'elettrocardiografia (ECG). Dopo la valutazione dei risultati della visita di screening, le donne che hanno soddisfatto i requisiti dello studio sono state chiamate e hanno consigliato come programmare una visita di studio.

La visita di studio non è stata programmata in anticipo perché è difficile per la maggior parte delle donne prevedere il giorno esatto del loro prossimo sanguinamento mestruale. Entro 6 mesi dalla visita di screening, i pazienti sono stati istruiti a chiamare il coordinatore quando hanno avuto il ciclo e hanno avuto dolore a causa del PD. Il coordinatore dello studio, a seconda della disponibilità delle strutture e del personale dello studio, ha programmato i soggetti per quel giorno o ha incaricato i soggetti di prendere la loro solita pillola antidolorifica e chiamare durante il giorno successivo se ancora doloranti, o di chiamare durante il ciclo successivo. I soggetti sono stati autorizzati a prendere i loro soliti farmaci antidolorifici fino a 6 ore prima di entrare nello studio. Se nel corso dello studio di 4 ore avevano bisogno di un altro antidolorifico, cioè un farmaco antidolorifico di salvataggio, la loro partecipazione allo studio è stata interrotta al momento della loro assunzione di un farmaco antidolorifico di salvataggio.

All'arrivo per la visita di studio, indipendentemente dal fatto che fosse il primo, il secondo o il terzo giorno del ciclo, ai soggetti è stato chiesto di valutare il loro dolore utilizzando due scale: (i) dolore sulla scala ordinale a 5 livelli utilizzata per il calcolo TOPAR4 e ( ii) livello di dolore sulla VAS. Sono stati autorizzati a partecipare allo studio solo se hanno valutato il loro dolore come moderato o grave e hanno segnato la scala sulla VAS che corrispondeva a> 35 mm. TOPAR4 e VAS sono stati quindi presentati ai soggetti alla somministrazione del trattamento e ad ogni ora successiva alla somministrazione del trattamento fino ad un massimo di 4 h.

Successivamente, è stato eseguito un esame di base per misurare la pressione sanguigna insieme a un ECG e un'ecografia transvaginale color Doppler utilizzando un'ecografia color Doppler Aloka 2000 con trasduttore vaginale da 7,5 MHz. Il trasduttore è stato inserito nella vagina; sono stati visualizzati l'utero e le ovaie. La tecnica di scansione era la seguente: dopo aver escluso la patologia uterina e ovarica con l'ecografia convenzionale, le arterie uterine venivano visualizzate lateralmente nella sezione trasversale della giunzione cervicocorporea. Le misurazioni del PI (PI = (flusso sistolico massimo – flusso diastolico minimo) / flusso medio) sono state effettuate dopo che sono state analizzate almeno tre forme d'onda consecutive della velocità del flusso sanguigno (Scholtes et al., 1989).

Successivamente, i soggetti sono stati randomizzati a uno dei due bracci di trattamento e il farmaco in studio è stato somministrato per via vaginale dal personale dello studio. Al basale e 1, 2, 3 e 4 ore dopo il trattamento, ai soggetti è stato chiesto di fornire una valutazione del grado di dolore utilizzando due scale: (i) dolore sulla scala ordinale a 5 livelli utilizzata per il calcolo TOPAR4 e (ii) livello di dolore sul VAS. Due ore dopo la somministrazione del trattamento randomizzato, è stata ripetuta l'ecografia color Doppler e la misurazione del PI dell'arteria uterina. Tutte le misurazioni ecografiche al basale e dopo la somministrazione del farmaco in studio sono state effettuate dallo stesso esaminatore (RD) che era all'oscuro dell'assegnazione del trattamento. Lo studio si è concluso 4 ore dopo l'inizio del trattamento e, se necessario, sono stati consentiti i farmaci antidolorifici di salvataggio.

Randomizzazione

I soggetti sono stati randomizzati a placebo vaginale o 100 mg di citrato di sildenafil vaginale in un rapporto 1: 1 utilizzando blocchi permutati casuali con una dimensione del blocco di 4. Lo schema di randomizzazione è stato generato dal nostro biostatistico a Penn State (ARK) e l'elenco di randomizzazione era inviato alla Pliva Pharmaceutical Company in Croazia (Pliva dd, Zagabria), che ha prodotto il citrato di sildenafil vaginale e il placebo corrispondente e ha confezionato i farmaci in scatole individuali contrassegnate dal numero di randomizzazione. I farmaci sono stati quindi inviati al sito di ricerca, dove sono stati utilizzati, in ordine consecutivo, quando un soggetto era idoneo e pronto per essere randomizzato. Sia i partecipanti che gli operatori sanitari nello studio erano all'oscuro del trattamento e l'elenco di randomizzazione è stato mantenuto presso Penn State e Pliva Pharmaceutical Company fino alla fine del reclutamento.

Dimensione del campione e analisi dei dati

Assumendo una deviazione standard di 7 unità per l'outcome primario di sollievo dal dolore valutato utilizzando TOPAR4, una dimensione del campione di 26 soggetti per gruppo di trattamento ha fornito una potenza statistica del 90% per rilevare una differenza di 6,5 unità in TOPAR4 tra i gruppi citrato di sildenafil e placebo utilizzando un test bilaterale con un livello di significatività di 0,05. Abbiamo previsto l'abbandono del soggetto fino al 15%; pertanto, avevamo mirato a reclutare un totale di 31 soggetti per gruppo di trattamento.

Per le analisi di efficacia è stato utilizzato un approccio di intenzione di trattamento modificato (mITT), definito prima dell'inizio dello studio. Tutti i soggetti che hanno registrato almeno un punteggio di esito primario del dolore post-dose sono stati inclusi nel mITT. I punteggi mancanti del sollievo dal dolore (TOPAR4) e i punteggi della gravità del dolore (VAS) sono stati imputati utilizzando l'approccio dell'ultima osservazione riportata. I valori di base non sono stati imputati né riportati. Tutti i test delle ipotesi erano bilaterali e tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il software statistico SAS, versione 9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC, USA).

Per l'ipotesi primaria dell'effetto analgesico globale, è stata utilizzata un'analisi del modello di covarianza con fattori per il gruppo di trattamento e l'intensità del dolore al basale per confrontare i punteggi TOPAR4 medi per una singola dose di 100 mg di sildenafil rispetto al placebo.

Modelli lineari a effetti misti (Laird e Ware, 1982) sono stati adattati ai dati per valutare le differenze tra i gruppi (trattamento) e all'interno del gruppo (ore) per tutti gli esiti secondari continui. I modelli lineari a effetti misti sono un'estensione della regressione che tiene conto della correlazione all'interno del soggetto di misurazioni ripetute nel tempo. La diagnostica residua è stata valutata per garantire che le ipotesi di modellazione parametrica fossero soddisfatte per l'analisi della covarianza e dei modelli lineari a effetti misti.

Risultati

Ventinove donne sono state sottoposte a screening; 25 sono stati randomizzati e hanno completato lo studio (Fig. 1). Tutte le caratteristiche descrittive al basale erano comparabili tra i gruppi (Tabella I). Nella Tabella II, sono mostrati il punteggio medio TOPAR4, i punteggi VAS a 0, 1, 2, 3 e 4 he i valori PI a 0 e 2 h, così come le differenze tra i trattamenti, che dimostrano che il sildenafil ha fornito un migliore sollievo dal dolore rispetto placebo in generale (risultati TOPAR4) e in ciascun punto temporale post-trattamento (risultati VAS). Il placebo ha anche fornito un significativo sollievo dal dolore rispetto al basale nei punti temporali di 2, 3 e 4 ore (Fig. 2). Abbiamo confermato che le variazioni della VAS rispetto al basale per il sildenafil erano significativamente maggiori delle variazioni rispetto al basale per il placebo in tutti i 4 punti temporali (dati non mostrati).

Caratteristiche di base dei soggetti dello studio.

* I valori P provengono da test t a due campioni.

Confronto degli effetti dei trattamenti in studio su sollievo dal dolore (TOPAR4), dolore valutato su una scala analogica visiva (VAS) e pulsatilità dell'arteria uterina (PI).

TOPAR4, sollievo totale dal dolore per 4 ore consecutive.

Diagramma di flusso per lo studio.

Punteggi medi VAS per i gruppi placebo e sildenafil, a punti temporali designati nello studio. * Un cambiamento significativo rispetto al basale all'interno del rispettivo gruppo (P <0,05 dal modello lineare a effetti misti).

Sebbene il PI Doppler medio fosse significativamente più alto nel placebo rispetto al sildenafil al punto temporale di 2 ore (Tabella II), le variazioni rispetto al basale a 2 ore non erano significativamente differenti tra i due gruppi (Tabella III). Non è stata trovata alcuna associazione significativa tra la variazione del flusso sanguigno uterino e il sollievo dal dolore.

Cambiamenti rispetto al basale nell'indice di pulsatilità dell'arteria uterina.

* I valori P provengono da un modello lineare a effetti misti.

I pazienti non hanno segnalato alcun effetto collaterale da nessuno dei trattamenti.

Discussione

In questo studio, abbiamo dimostrato che il citrato di sildenafil vaginale è in grado di alleviare il dolore mestruale acuto in pazienti con PD da moderato a grave, sebbene il placebo abbia anche fornito un significativo sollievo dal dolore, come è comune in tali studi. Sebbene questo sia stato il primo studio a indagare l'effetto del sildenafil nel trattamento del PD, entrambi i risultati erano attesi poiché sia i farmaci donatori di NO che il placebo hanno dimostrato di aiutare i pazienti con dismenorrea (Fedele et al., 1989; Moya et al., 2000; Facchinetti et al., 2002). I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), che sono il trattamento di scelta nella PD, riducono il livello delle prostaglandine endometriali, ma sono efficaci solo nel 75% dei pazienti. NESSUN farmaco donatore, invece, ha un meccanismo d'azione diverso, pensato per contrastare la vasocostrizione provocata dalle prostaglandine, alleviando quindi il dolore nel PD. Tuttavia, abbiamo dimostrato che sia il sildenafil che il placebo migliorano il flusso sanguigno uterino come misurato dall'ecografia color Doppler e quindi non abbiamo potuto confermarlo come un probabile meccanismo per alleviare il dolore. Se studi futuri confermeranno questi risultati, il sildenafil potrebbe diventare un'altra opzione di trattamento per i pazienti con PD. Inoltre, sebbene NESSUN farmaco donatore sia stato associato a reazioni avverse, in particolare mal di testa, questo è stato il primo studio a indagare l'effetto del farmaco vaginale che agisce in modo simile ai farmaci NESSUN donatore nella PD, e nessun effetto collaterale è stato segnalato dai pazienti. Pertanto, la via vaginale può anche essere una via di somministrazione significativa per i pazienti con PD, in quanto può ridurre la gravità degli effetti collaterali.

Sfortunatamente, non siamo stati in grado di soddisfare la nostra dimensione del campione. C'erano diversi ostacoli al reclutamento. Durante la progettazione di questo studio, non volevamo inviare farmaci in studio per i pazienti da utilizzare nella privacy delle loro case perché a quel tempo non c'erano segnalazioni di utilizzo di singole compresse di sildenafil vaginale da 100 mg in qualsiasi contesto clinico, e volevamo essere in grado di monitorare i pazienti per eventi avversi in loco (e questi erano anche i requisiti dell'IND e delle nostre approvazioni IRB). Tuttavia, questo si è rivelato un grosso ostacolo al reclutamento per lo studio perché i pazienti non erano disposti ad astenersi dall'automedicazione, nonché a venire sul sito dello studio e partecipare alle procedure nel momento del loro maggior dolore. Abbiamo avuto 67 conversazioni telefoniche iniziali con pazienti interessati a partecipare allo studio e che soddisfacevano i criteri di inclusione telefonica, ma solo 29 si sono presentati per la visita di screening.

Anche se non abbiamo soddisfatto le dimensioni del nostro campione e non siamo stati in grado di confermare l'ipotesi primaria che la singola dose di 100 mg di citrato di sildenafil avrebbe almeno un 6. Miglioramento di 5 unità in TOPAR4 rispetto al placebo, la differenza che abbiamo trovato (gruppo placebo 6.4, gruppo sildenafil 11.9, differenza = 5.3) è vicina a quella ipotizzata. Con più dati, crediamo che la nostra ipotesi potrebbe essere confermata. Il sildenafil sembra essere in grado di migliorare il flusso sanguigno uterino, così come il placebo, che può essere uno dei meccanismi di sollievo dal dolore, ma non abbiamo trovato un'associazione significativa tra la variazione del flusso sanguigno uterino e il sollievo dal dolore. Un recente studio che ha utilizzato sildenafil 100 mg per migliorare lo spessore dell'endometrio e ridurre l'alta impedenza dell'arteria uterina conclude che il trattamento con citrato di sildenafil migliora questi parametri e può essere utile per i pazienti con endometrio sottile (Takasaki et al., 2010), che è confermato da i nostri risultati.

Durante la progettazione di questo studio, e tenendo presente che il citrato di sildenafil non è mai stato utilizzato per questa indicazione, e in questa via e dosaggio, abbiamo ritenuto che fosse più sicuro usare il placebo invece di un altro farmaco attivo che non è mai stato utilizzato neanche in forma vaginale. Nella maggior parte degli studi sulla dismenorrea, il placebo ha dimostrato di aiutare con il dolore in un numero significativo di pazienti, il che è stato confermato nel nostro studio. Con il progredire del nostro studio, ci siamo resi conto che non c'erano effetti collaterali per nessuno dei composti somministrati per via vaginale. Ora che questo studio è stato completato e non sono stati segnalati effetti collaterali, per valutare l'efficacia e la sicurezza dei farmaci somministrati per via vaginale dovrebbero essere presi in considerazione studi futuri sul sollievo dal dolore nei pazienti con PD che hanno un braccio sildenafil, un braccio placebo e un altro braccio farmaco attivo. Quando si cura il dolore, esiste chiaramente un effetto placebo ed è per lo più associato al contesto psicosociale che circonda i pazienti. Gli effetti non sono specifici e possono derivare solo dalla consapevolezza che viene somministrato un trattamento, ma di solito includono anche alcune reazioni fisiche, in particolare l'attivazione di oppioidi endogeni e dopamina (Fedele et al., 1989; Finniss et al., 2010 ; Hrobjartsson e Gotzsche, 2004). La risposta del placebo nella PD così come nell'endometriosi è forte (Fedele et al., 1989; Ziaei et al., 2001; Koninckx et al., 2008). Negli studi sulla disfunzione erettile negli uomini, i ricercatori hanno utilizzato diversi metodi (TOPAR4, VAS, ecografia color Doppler) per determinare la differenza nella percezione del sollievo dal dolore del paziente con citrato di sildenafil rispetto al placebo; tuttavia, con uno qualsiasi di questi metodi il placebo si è dimostrato quasi altrettanto efficace del farmaco in studio (Safarinejad, 2004; Tignol et al., 2004).

Il nostro periodo di osservazione dopo la somministrazione del farmaco in studio potrebbe essere stato troppo breve per osservare gli effetti successivi. Il periodo di 4 ore per questo studio è stato scelto per due motivi. Con il citrato di sildenafil, le concentrazioni plasmatiche mediane massime vengono raggiunte entro 60 minuti e l'emivita è ∼4 ore (McDonough, 2002). Si prevede che l'effetto massimo del farmaco si osservi nelle prime 2 ore successive alla somministrazione di sildenafil citrato e pertanto i possibili effetti del farmaco saranno osservati entro il periodo di tempo di 4 ore. La natura del dolore nel PD è acuta e richiede un'attenzione immediata. Pertanto, un rapido assorbimento e un rapido sollievo dal dolore sono della massima importanza e il farmaco utilizzato per alleviare il dolore acuto nella PD deve essere efficace entro quel lasso di tempo. In uno studio di Hale et al. (2010), è stato dimostrato che il sildenafil aumenta significativamente il flusso sanguigno volumetrico uterino e l'impedenza vascolare nelle donne nullipare non gravide durante il periodo di monitoraggio di 3 ore (Hale et al., 2010), che è stato confermato nel nostro studio. Inoltre, stavamo utilizzando una forma non approvata del farmaco per un'indicazione non approvata e non volevamo prolungare lo studio oltre il minimo necessario per confermare la nostra ipotesi, se sorgessero problemi di sicurezza; inoltre, nel caso in cui il sildenafil non fosse di aiuto, non volevamo che i nostri pazienti soffrissero di dolori inutili.

Il citrato di sildenafil non è stato studiato in relazione al sanguinamento mestruale. Poiché, nello studio sopra menzionato (Hale et al., 2010), è stato dimostrato che il sildenafil provoca vasodilatazione e aumenta il flusso sanguigno uterino e, analogamente ai donatori di NO, può avere proprietà inibitorie piastriniche, questo può portare a sanguinamento mestruale più pesante quando somministrato al momento delle mestruazioni. Non abbiamo studiato né seguito il possibile cambiamento nel pattern di sanguinamento mestruale nel nostro studio a causa della sua breve durata, ma se devono seguire studi di maggiore durata, questo probabilmente dovrebbe essere preso in considerazione.

Non abbiamo considerato dosaggi ripetuti di sildenafil citrato in pazienti con dismenorrea in questo studio per motivi di sicurezza perché, sfortunatamente, ci sono pochi dati sul dosaggio ripetuto e sulla farmacocinetica di 100 mg orali di sildenafil e nessuno per la somministrazione vaginale. Tuttavia, è stato dimostrato che la concentrazione plasmatica di sildenafil è proporzionale alla dose (Nichols et al., 2002) e quindi, se somministrassimo un'altra dose di 100 mg di sildenafil 4 ore dopo la dose iniziale, è ragionevole presumere che la concentrazione plasmatica media dopo diverse dosi aumenterebbe al di sopra di quella rilevata dopo una singola dose e potrebbe aumentare la possibilità di effetti collaterali indesiderati. Pertanto, attualmente e senza dati a supporto del contrario, una singola dose vaginale di 100 mg di sildenafil dovrebbe probabilmente essere assunta non più di due volte al giorno, per evitare un aumento delle concentrazioni plasmatiche al di sopra della soglia degli effetti collaterali. Se il dolore persiste 4 ore dopo la somministrazione del sildenafil, devono essere utilizzati i FANS, che sono meglio studiati.

Al termine del nostro studio, i pazienti erano liberi di lasciare la struttura e non li abbiamo seguiti ulteriormente. Alla luce dei nostri risultati, ora riconosciamo che un ulteriore follow-up avrebbe migliorato i dati, ma al momento della progettazione dello studio, non sapevamo se la nostra ipotesi sarebbe stata valida. Gli operatori sanitari e i pazienti erano all'oscuro del trattamento di assegnazione e non sapevano se il miglioramento dei sintomi provenisse dal placebo o dal sildenafil. Considerando che i nostri soggetti erano ragazze che soffrivano di dolore, che si sentivano a disagio in ospedale e la farmacocinetica del sildenafil con l'emivita di 4 ore, abbiamo ritenuto che 4 ore di follow-up sul posto fossero sufficienti per rispondere alle nostre domande. I pazienti che non hanno avvertito dolore al momento della partenza sono stati istruiti a prendere un altro antidolorifico se il dolore si ripresenta, ma non abbiamo dati di follow-up. Capiamo ora che probabilmente avremmo dovuto chiamarli entro 12 ore, con le domande di follow-up sul dolore.

L'ecografia è stata lo strumento diagnostico più importante in ginecologia negli ultimi decenni, ma ha un valore limitato nella diagnosi di PD dato che molte cause di dismenorrea secondaria sfuggono alla rilevazione ecografica (es. Aderenze pelviche, endometriosi minima, ecc.). Tuttavia, i cambiamenti negli indici delle arterie uterine nei pazienti con PD, sono stati documentati in precedenza (Dmitrovic, 2000; Altunyurt et al., 2005). I confronti ecografici color Doppler sono stati utilizzati in studi clinici che hanno studiato gli effetti rilassanti dell'NO nei pazienti con PD (Paulus et al., 2002). La variabilità intra-osservatore (4,1%) e interosservatore (11,8%) è più bassa con l'approccio transvaginale, suggerendo che l'ecografia color Doppler transvaginale è riproducibile e i risultati ottenuti dall'uso clinico sono affidabili (Steer et al., 1995). In questo studio siamo stati in grado, dopo la somministrazione del nostro farmaco in studio e del placebo, di mostrare un miglioramento del flusso sanguigno uterino con l'ecografia color Doppler, suggerendo che questi cambiamenti possono essere attribuiti al sollievo dal dolore stesso.

Un certo numero di farmaci è stato studiato quotidianamente per migliorare le opzioni di trattamento per la PD, ma la maggior parte si è dimostrata infruttuosa o ha un rapporto rischio / beneficio sfavorevole (Moya et al., 2000). Poiché la malattia di Parkinson è una condizione di cui soffre la maggior parte delle donne e per cui cerca un trattamento in alcuni momenti della propria vita, la ricerca di nuovi farmaci è giustificata. Il nostro piccolo studio offre la speranza che il citrato di sildenafil vaginale sia un'opzione sicura ed efficace per i pazienti che non desiderano o non rispondono ai trattamenti ora disponibili sul mercato. Sono necessari studi più ampi di maggiore durata, probabilmente multicentrici, per confermare i risultati di questo studio. Poiché il nostro studio ha rilevato che il farmaco è sicuro per questa indicazione, senza effetti negativi, il reclutamento in futuro sarebbe migliorato consentendo la somministrazione domiciliare del farmaco.

Ruoli degli autori

RD ha progettato e condotto lo studio, ha aiutato con l'analisi statistica e ha scritto la bozza del manoscritto. ARK ha analizzato i dati, ha scritto la sezione statistica del manoscritto e ha modificato la versione finale. RSL ha aiutato con la progettazione e l'analisi statistica, ha monitorato la conduzione dello studio e ha modificato la versione finale del manoscritto.

Finanziamento

Il finanziamento per questo studio è stato fornito dal National Institutes of Health (NIH) (sovvenzioni RO3 TW007438 e K24 HD01476).

Conflitto d'interesse

Nessuno dichiarato.

Ringraziamenti

Il finanziamento per questo studio è stato fornito dalle sovvenzioni del National Institutes of Health (NIH) RO3 TW007438 e K24 HD01476. Riconosciamo l'eccellente supervisione di questo studio da parte di Ivana Segedin del Nova Gradiska General Hospital e il supporto alla programmazione statistica di Christina Stetter del Dipartimento di Scienze della Salute Pubblica, Penn State College of Medicine.