Antibiotici beta-lattamici: il loro ruolo nella gestione di In: The Pediatric Infectious Disease Journal

Gli antibiotici beta-lattamici sono stati a lungo importanti nel trattamento delle infezioni pediatriche. Le penicilline sono attive contro un ampio spettro di microrganismi e sono i farmaci di scelta per il trattamento di molte infezioni nei bambini non allergici. Ad esempio amoxicillina e ampicillina sono efficaci nel trattamento dell'otite media e della sinusite, disturbi comunemente causati da Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes, e nel trattamento delle infezioni del tratto urinario causate da Escherichia coli. Allo stesso modo mezlocillina, azlocillina e piperacillina sono importanti nel trattamento delle infezioni batteriche infantili, in particolare quelle causate da Pseudomonas aeruginosa. Tuttavia, lo sviluppo della resistenza è stato un problema quasi dall'inizio dell'uso dei beta-lattamici, con la resistenza mediata dalle beta-lattamasi descritta già nel 1940. 1 Nel tentativo di contrastare tale resistenza, sono stati sviluppati inibitori della beta-lattamasi che possono essere somministrati in combinazione con una penicillina o una cefalosporina. Questi agenti sono potenti inibitori di molte beta-lattamasi, sebbene non tutte. È probabile che l'uso di tali inibitori della beta-lattamasi nella gestione delle infezioni infantili diventi sempre più importante.

TERAPIA ANTIBIOTICA NELLE INFEZIONI PEDIATRICHE

Per la monoterapia empirica nei bambini con gravi infezioni batteriche, un antibiotico dovrebbe idealmente avere un'attività ad ampio spettro contro tutti i probabili patogeni, un'attività battericida e un profilo farmacocinetico prevedibile. L'antibiotico non dovrebbe interagire con altri farmaci, dovrebbe essere ben tollerato a dosi ottimali e la sua somministrazione dovrebbe essere conveniente. Una buona penetrazione nei tessuti è un fattore importante, ma ci sono circostanze in cui i beta-lattamici sono indicati anche se la loro penetrazione nei tessuti è inferiore a quella dei macrolidi e dei chinoloni. Infine l'antibiotico dovrebbe essere resistente agli enzimi batterici. Diversi antibiotici beta-lattamici di recente sviluppo, come la ceftibuten cefalosporina, sono resistenti alle betalattamasi; tuttavia, stanno ora emergendo ceppi produttori di beta-lattamasi che inattivano alcuni di questi nuovi antibiotici.

Nei bambini con una sospetta infezione grave, vengono comunemente utilizzate combinazioni di antibiotici per coprire tutti i probabili organismi patogeni. La terapia di combinazione può anche offrire effetti sinergici. La scelta dell'antibiotico è influenzata dai probabili patogeni, dal sito e dalla gravità dell'infezione, dal pattern di resistenza batterica, dalle interazioni farmaco-farmaco, dalla tossicità e dal costo. La terapia iniziale è spesso una cefalosporina o penicillina a spettro esteso somministrata in combinazione con altri farmaci, a seconda dell'organismo sospetto e del tipo di infezione. Le colture (sangue, urina, liquido cerebrospinale o espettorato) vengono eseguite per tentare di identificare i patogeni coinvolti e per valutare la suscettibilità. Se la terapia empirica non effettua una cura, si inizia la terapia di combinazione o una monoterapia diversa, selezionata sulla base dei risultati di laboratorio. Se, come spesso accade, l'agente patogeno causale non viene identificato da test di laboratorio, viene utilizzata una terapia di combinazione come un beta-lattamico con un aminoglicoside.

La gestione delle infezioni pediatriche gravi comporta diverse sfide terapeutiche particolari. Spesso è difficile identificare i patogeni causali, il che significa che è necessario un trattamento empirico efficace. La somministrazione endovenosa è spesso difficile, in particolare nei bambini piccoli, e più infusioni possono causare un sovraccarico di liquidi o sodio.

SETTICEMIA NEONATALE

Alcuni dei temi discussi sopra possono essere illustrati da una considerazione della setticemia neonatale, una delle malattie precoci più importanti nella medicina pediatrica. I batteri più significativi nella setticemia neonatale a insorgenza precoce (durante la nascita) e tardiva (dopo la nascita) sono mostrati nelle Tabelle 1 e 2. Nella setticemia neonatale ad esordio precoce gli organismi più importanti sono gli streptococchi di gruppo B, con una frequenza del ∼50% ( sebbene ciò vari notevolmente nelle diverse regioni); l'importanza di questi batteri nella setticemia neonatale sta diminuendo in tutto il mondo. E. coli è l'altra specie importante nella setticemia neonatale ad esordio precoce ed è anche uno dei due patogeni più diffusi nella setticemia neonatale ad esordio tardivo. Il coinvolgimento dello Staphylococcus epidermidis nella setticemia neonatale ad esordio tardivo è in aumento, probabilmente a causa dell'uso di tubi di plastica come i cateteri.

I trattamenti usati contro la setticemia neonatale sono mostrati nella Tabella 3. Ci sono molte terapie possibili, ma i punti discussi sopra (in particolare i modelli locali di resistenza) dovrebbero essere considerati in modo da scegliere la terapia più efficace. Cefotaxime e ceftriaxone sono ancora cefalosporine gold standard usate in combinazione con un aminoglicoside come la tobramicina o la gentamicina contro la setticemia neonatale causata da E. coli; la terapia di combinazione assicura che tutti i ceppi probabili siano coperti. Ci sono problemi mondiali di resistenza agli antibiotici con Staphylococcus aureus, ma è la resistenza alla meticillina (che è il risultato di alterazioni nelle proteine leganti la penicillina), piuttosto che la produzione di beta-lattamasi, che è la preoccupazione principale. Se il ceppo di S. aureus coinvolto è resistente all'oxacillina e alla cefuroxima, si raccomanda la vancomicina o la teicoplanina (la teicoplanina è associata a meno effetti collaterali della vancomicina). Le terapie raccomandate nella Tabella 3 mostrano che le penicilline e le cefalosporine hanno ancora un ruolo importante da svolgere nella gestione delle infezioni pediatriche.

PRODUZIONE DI BETA-LATTAMASI

Sebbene gli antibiotici beta-lattamici rimangano importanti nel trattamento di gravi infezioni pediatriche, l'emergere di ceppi produttori di beta-lattamasi dei batteri coinvolti è un problema crescente. La frequenza dei ceppi produttori di beta-lattamasi in varie specie è mostrata nella Tabella 4. La resistenza ai beta-lattamici può variare ampiamente tra le diverse regioni, ma praticamente tutti i ceppi di alcune specie, come le specie Klebsiella e P. aeruginosa, sono beta- produttore di lattamasi.

La produzione di beta-lattamasi è comune nei patogeni nosocomiali. Un sondaggio in un ospedale ha mostrato che il 66% di tutte le Enterobacteriaceae era beta-lattamasi-positivo.2 In un altro ospedale il 46% degli isolati di E. coli, il 99% degli isolati di Klebsiella pneumoniae, il 22% degli isolati di Proteus mirabilis e il 17% di Enterobacter cloacae gli isolati hanno prodotto beta-lattamasi.3 La produzione di beta-lattamasi è comune in S. aureus ma, come menzionato sopra, la resistenza alla meticillina è più problematica nelle infezioni nosocomiali. È stato stimato che il 5-10% delle specie nosocomiali di Pseudomonas produce beta-lattamasi trasferibili, 4 e la produzione di beta-lattamasi tra le specie Bacteroides nosocomiali è compresa tra ∼58 e 100%.5

INIBITORI DELLA BETA-LATTAMASI

L'emergere di ceppi produttori di beta-lattamasi ha portato allo sviluppo di beta-lattamici beta-lattamasi-resistenti (come meticillina, oxacillina e cloxacillina) e inibitori della beta-lattamasi che possono essere somministrati in combinazione con penicilline e cefalosporine. Ci sono tre inibitori della beta-lattamasi attualmente in uso clinico: sulbactam, acido clavulanico e tazobactam. Tutti e tre sono inibitori del suicidio, che inibiscono l'attività della betalattamasi legandosi irreversibilmente al sito attivo dell'enzima. Sulbactam è combinato con cefoperazone cefoperazone cefalosporina di terza generazione o aminopenicillina ad ampio spettro, ampicillina, per somministrazione parenterale. Il profarmaco reciproco di ampicillina e sulbactam, sultamicillina, viene utilizzato per la somministrazione orale. L'acido clavulanico è combinato con l'aminopenicillina ad ampio spettro, amoxicillina, sia per somministrazione parenterale che orale e con ticarcillina per uso parenterale. Il tazobactam è usato in combinazione con l'ureidopenicillina, piperacillina e viene somministrato per via parenterale. In alcuni paesi sulbactam è disponibile anche da solo e, se necessario, può essere combinato con qualsiasi beta-lattamico suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi per produrre una combinazione clinicamente efficace.

Con tali inibitori della beta-lattamasi, un gran numero di ceppi e specie che producono beta-lattamasi possono essere resi sensibili agli antibiotici beta-lattamici che non sono efficaci da soli. Di conseguenza l'ampicillina / sulbactam ha un ampio spettro antibatterico, che copre sia i patogeni Gram-positivi che quelli Gram-negativi (Tabella 5). La combinazione di inibitori della beta-lattamasi con penicilline ad ampio spettro e cefalosporine si è dimostrata clinicamente efficace.

STUDI CLINICI DI INIBITORI DELLA BETA-LATTAMASI NELLE INFEZIONI PEDIATRICHE

L'efficacia e la tollerabilità della sultamicillina (che è un profarmaco reciproco di ampicillina e sulbactam) nelle infezioni pediatriche è stata studiata in uno studio in aperto, non randomizzato su 408 pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni.6 I pazienti hanno ricevuto 25 mg / kg / die in due dosi divise (come sospensione orale) per una durata media di 10 giorni. La risposta clinica è stata definita come cura, miglioramento o fallimento. Sono stati registrati tassi di guarigione molto elevati per le infezioni del tratto respiratorio superiore e inferiore e per le infezioni della pelle, molto più alti dei tassi che ci si aspetterebbe con antibiotici beta-lattamici non stabilizzati da un inibitore della beta-lattamasi (Fig.1). I tassi di eradicazione batterica raggiunti con la sultamicillina erano molto alti sia per i ceppi sensibili all'ampicillina che per quelli resistenti all'ampicillina (Tabella 6). La tollerabilità e la sicurezza della sultamicillina erano buone, con bassi tassi di eventi avversi e solo 21 interruzioni a causa di effetti collaterali.

Uno studio in aperto e randomizzato che confrontava la sultamicillina con cefaclor (entrambi come sospensioni orali) in 55 bambini (valutabili) di età compresa tra 6 mesi e 12 anni con una diagnosi primaria di otite media ha anche dimostrato che la sultamicillina è clinicamente efficace.7 I pazienti hanno ricevuto 50 mg / kg / die di sultamicillina in due dosi uguali (per una durata media di 10 giorni) o 40 mg / kg / die di cefaclor in tre dosi uguali (per una durata media di 11 giorni). Dei 26 pazienti valutabili trattati con sultamicillina, 17 (65,4%) sono guariti, 9 (34,6%) sono migliorati e non ci sono stati fallimenti. Tra i 29 pazienti che hanno ricevuto cefaclor, 19 (65,5%) sono guariti e 9 (31,0%) sono migliorati. Si è verificato 1 fallimento del trattamento in questo gruppo di pazienti. Tutti i 23 patogeni isolati dai pazienti nel braccio sultamicillina e 24 dei 25 agenti patogeni isolati dal gruppo cefaclor sono stati eradicati.

Gli antibiotici beta-lattamici, in particolare le penicilline, hanno un ruolo importante da svolgere nella gestione delle infezioni batteriche dei bambini di tutte le età, dato che hanno un ampio spettro di attività. Tuttavia, il loro uso è limitato dalla crescente prevalenza della produzione di beta-lattamasi, e quindi della resistenza agli antibiotici beta-lattamici, tra i batteri. Le infezioni che coinvolgono i ceppi produttori di beta-lattamasi devono essere trattate con un antibiotico beta-lattamasi resistente o con una combinazione di un beta-lattamico e un inibitore della beta-lattamasi come sulbactam. Alcuni batteri stanno ora generando una resistenza mediata dalla beta-lattamasi anche ai nuovi beta-lattamici, che in precedenza erano stabili alla beta-lattamasi. Di conseguenza, l'uso di inibitori della beta-lattamasi diventerà sempre più importante nel trattamento delle infezioni pediatriche. Studi clinici hanno dimostrato l'efficacia clinica e la sicurezza della combinazione di ampicillina e inibitore della beta-lattamasi sulbactam in pazienti pediatriciinfezioni.