Antagonisti dell'acido folico
Sia sulfamidici che 2,4-diamminopirimidine agiscono nella via dell'acido folico – Combinazione sinergica – comunemente usata oggi – La combinazione è Cidal! – Sulfonamidi e trimetoprim da soli – Statico! – Umani: sulfametossazolo + trimetoprim – Animali: sulfadiazina + trimetoprim – (TribrissenR, Di-TrimR) – Animali: Sulfadimethoxine + ormetoprim (PrimorR) – Spesso chiamati sulfidi "potenziati"
Struttura e caratteristiche chimiche
– Sulfonamidi [PABA] [Sulf] Il gruppo funzionale è simile all'acido p-amminobenzoico (PABA) – Precursore dell'acido diidropteroil glutammico (acido folico) – Scarsamente solubile in acqua – Comunemente disponibile come sali di sodio alcalino Trimetoprim (ProloprimR, TrimpexR) [pic] a 2, 4-diamminopirimidina – debolmente basica – Ha anche attività antiprotozoica
– Sulfonamides compete con PABA per inibire la sintesi dell'acido diidrofolico (DHF) – Enzima: Diidropteroato sintasiFalsa sintesi – Alcuni sulfonamidi possono essere incorporati in un composto simile al DHF – Il composto simile al DHF può inibire la reduttasi dell'acido diidrofolico (DHFR) Blocco sequenziale – Il blocco delle fasi sequenziali migliora l'azione, ma le sulfate da sole non sono forti
Trimetoprim (TMP) – Trimetoprim (TMP) forte inibitore di DHFR – Quindi, blocca la conversione e il riciclaggio di DHF -> THF -> DHF -> THF ->… Combinazione – Blocco sequenziale forte e sinergico – Cidal – Blocca la sintesi di DHF (sulfa) – Blocca quindi la conversione e il riciclaggio di DHF -> THF -> DHF -> THF ->… Acido tetraidrofolico (THF, FH-4) – Donatore di metile in dUMP – > sintesi della timidina – Diminuzione della sintesi di DNA e RNA – Alla fine diminuzione della sintesi proteica Impoverita dal blocco sequenziale Selettività – Sulfonamide – I batteri devono produrre il proprio DHF – I vertebrati richiedono come vitaminaTrimetoprim – Diversa affinità di legame per DHFR dei vertebrati rispetto ai microrganismi – La tabella confronta l'affinità per gli enzimi dei mammiferi, dei protozoi e dei batteri
Concentrazione richiesta per inibire la DHFR del 50% DRUGRAT LIVERE. coliP. berghei IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) Pirimetamina 7002,500 ~ 0,5 Trimetoprim260,000570
GG 8th, p985. Dati originali di Ferone, Burchall & Hitchings, 1969
– Comune – Resistenza crociata comune nel gruppo – Trasportata da plasmidi – Modifica della DHPt sintasi dell'organismo per diminuire l'affinità per i sulfamidici – Reazione di bypass mediante acido folico "preformato" – Ascessi – Azione diminuita da pus / detriti – Si lega alle proteine - Troppo PABA, timidina, purine, metionina
Farmacocinetica della sulfonamide
Forme di dosaggio
– Quasi tutte le vie – Oftalmiche – Sulfacetamide – Sulfisoxazole diolamineSulfonamidi vaginali di nessuna efficacia dimostrata (USPDI10th90) Solfati intestinali – Per effetto locale, scarsamente assorbiti – Ad esempio ftalilsulfatiazolo – Notare il "prefisso" tipico di questi – L'uso di questa categoria è in diminuzione Sulfasalazina – Malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa) – 33% assorbito – 67% metabolizzato a – sulfapiridina e mesalamina (acido 5-aminosalicilico; 5-ASA) – Questi assorbiti – MOA sconosciuto, ma può avere azione antiinfiammatoria – MOA – NON antibatterico
Sulfas sistemici – Dato IV e principalmente PO – Pochi IM – ascessi sterili – pH della soluzione alto – Medicina umana – USPDI11th91 menziona 3 – sulfacitina (RenoquidR) – sulfametossazolo (GantanoleR) (anche con trimetoprim; Co-TrimoxazoleR, BactrimR, SeptraR) – sulfisoxazolo [GantrisinR] – Principalmente per le infezioni del tratto urinario Medicina veterinaria – sulfadiazina – sulfadiazina più trimetoprim (TribrissenR, Di-TrimR) – sulfametazina (CalfspanR, Span boletR) – sulfadimethoxine (AlbonR)ha una forma di dose IM (fortemente tamponata a neutralità) – sulfadimetossina più ormetoprim (PrimorR) – sulfathiazolo – Farmaci come la sulfamerazina menzionati nella letteratura precedente non sono più disponibili
– Ampiamente distribuito – anche occhio e liquido cerebrospinale – CSF – 10-50% di plasma – Non sulfisossazolo – solo ECF Legame proteico – Alcuni molto alti – Classico per INTERAZIONE FARMACI – altri farmaci – bilirubina – kernittero nel neonato Cause sottovalutate di Vd – sulfametossazolo Vd = 0,36 L / Kb
Eliminazione
– Filtrazione principalmente glomerulare – Alcune secrezioni tubulari (specialmente quelle con emivite brevi!) – Alcalinizzazione delle urine – Diminuisce la retrodiffusione per accelerare l'eliminazione – Aumenta la solubilità per diminuire la cristallizzazione Emivite di eliminazione – Umani (intervalli di dose) – sulfacitina – 4 ore (q6h) – sulfametossazolo – 6-12 ore (da q8h a q12h) if / w tmp (q12h) 20-50 insufficienza renale allo stadio terminale – sulfisoxazolo – 3-7 ore (q6h) 6-12 ore end- stadio insufficienza renaleAnimali – sulfadiazina – bovini – 10,1 ore – ovini – 7,2 ore – suini – 2,9 ore – cani – 3,9 ore – cavalli – 2,7 (con trimetoprim) I cani non acetilano sulfonamidi (Cribb'89)
Reazioni avverse sulfonamide
Biologico
– Disturbi delle allergie della flora gastrointestinale
– Immunogenico come apteni – Reazioni idiosincratiche – Cani, soprattutto dobermann – Sulfadiazina più trimetoprim – Si manifesta come – poliartrite – sindrome febbrile Idrossilammina – metabolita intermedio reattivo dei sulfas – Intermedio può formare apteni – Meno capacità di disintossicazione dei dobermann
Quasi ogni tipo di reazione di ipersensibilità è stata descritta Una delle più frequenti (fino al 3%) – raramente grave – febbre, prurito, eruzioni cutanee La sindrome di Stevens-Johnson è meno frequente – artralgia e mialgia – arrossamento alla formazione di vesciche sulla pelle – debolezza
Tossicità diretta
Miscellanea
– "più" frequentemente (USPDI) – vertigini, mal di testa – disturbi gastrointestinali – anoressia – diarrea – nausea e / o vomito
Cristalluria renale
– Problema grave: sulfamidici più vecchi – Raro con derivati più recenti – Tutti i sulfidi – Bere abbondanti quantità di acqua – I solfati più vecchi – potrebbero anche alcalinizzare l'urina – Tripli sulfidi (informazioni storiche) – ora inappropriati – Azione antibatterica – additivo – Solubilità – indipendente – Aumenta il margine di sicurezza di 3 volte
Cheratite secca
– Comune nei cani Diminuzione della funzione tiroidea
– cani (Hall, et al., 1993) – Rx massimo 2-3 settimane – Trimetoprim / sulfa può causare ipotiroidismo – Sulfas alterano la iodinazione della tirooglobulina e l'accoppiamento delle tirosine – Trimetoprim / sulfa, 30 mg / kg, PO q12h per 6 settimane a 21 cani. – T4 diminuito (siero), NON T3 (siero) – 3 su 12 avevano una risposta ridotta al TSH – 2 cani avevano aumentato l'assorbimento di tecnezio 99m suggerendo un'interferenza con il metabolismo dello ioduro. Effetti avversi primari PrimorR (file Roche FDA) Fotosensibilità
– Evitare la luce solare collasso cardiovascolare
– In caso di somministrazione endovenosa troppo rapida Necrosi tissutale
– Soluzioni fortemente alcaline – Evitare perdite perivascolari – Evitare IM / SC salvo specifica approvazione del prodotto Discrasie ematiche
– USPDI afferma "Più spesso che raramente!" – Sulfonamidi più recenti – Febbre, pallore, mal di gola, sanguinamento o lividi insoliti e stanchezza e debolezza insolite. Ematuria
– raro con derivati più recenti – Relativo all'emolisi – Particolarmente probabile se ridotta attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi – La tendenza segue il tratto falciforme nei neri Il 10% dei neri statunitensi ha tratto – Persone del Mediterraneo orientale
– Batteriostatico vs cidal – Alto legame proteico – potenziale di spiazzamento di altri farmaci – Potenzia l'azione degli inibitori dell'anidrasi carbonica – furosemide (non il suo MOA primario) – diuretici tiazidici – sulfoniluree (antidiabetici)
Applicazioni cliniche Sulfonamidi
– Ampia gamma – Spettro rivaleggia con le tetracicline – Prima linea da solo o in combinazione con TMP – polmoniti – meningite – UTI Con TMP per HIV – polmonite da Pneumocystis carinii. Alcuni per la malaria resistente alla clorochina in combinazione con clorochina e / o altri agenti La sulfadimetossina (AlbonR) è l'unica sulfonamide approvata per i bovini Suini – tempi di attesa lunghi – utilizzare solo animali giovani Dichiarazioni per la sinergia di sulfonamide più tetraciclina Nessun test di sensibilità per supportare la combinazione (Bowersock'95) Intrauterino – Da solo o con urea – La prova di questa applicazione non è forte Alcuni nomi di preparati precedentemente o attualmente disponibili in medicina veterinaria – sulfathiazole – sulfamethazine (CalfSpanR, Spanbolet IIR, SulkamycinR) – sulfamerazine – sulfabromomethazine (Sulfabromomethazine) – sulfadimethoxine (AlbonR, BactrovetR) – sulfachlorpyridazine (NefrosulR, VetisulidR, SonilynR) – sulfamethoxypyridazine (MidicelR, SEZsol'nR) – Il triplo sulfas (ora illegale negli Stati Uniti) conteneva comunemente sulfathiazole, sulfamerazine, sulfamethazine, sulfadiazine
Farmacocinetica di trimetoprim
– Orale solo come agente singolo – Alta biodisponibilità; F = 90-100% – Distribuzione – ampia, tutti i tessuti – Apparentemente non bene nell'osso – CSF – 30-50% del plasma – Fluidi vaginali – Plasma 3 volte – Feto – Vd (uomo) = da 1,2 a 2,0 L / Kg (base debole) Principalmente renale – Filtrazione glomerulare – Sezione tubolare – L'acidificazione dell'urina accelera l'eliminazione Non fare con sulfas! Emivita – 8-10 ore – Funzione renale normale (umana) – 20-50 ore – pazienti anurici
Effetti avversi Trimetoprim
– Farmaco sicuro – Vedere i riferimenti per gli effetti rari – Gusto insolito – Mal di testa – Lieve ipersensibilità Applicazione clinica di Trimetoprim
– Numero di batteri gram (+) e gram (-) – Pelle (stafilococco) – Infezioni del tratto urinario (E. coli, Staph, ecc.), Bordetella bronchiseptica e altri. – Infezioni enteriche (costose) (Bowersock 95) – NO Pseudomonas aeruginosa – Con dapsone per polmonite da Pneumocystis carinii Ormetoprim
– Simile a trimetoprim Riferimenti
– Bowersock, T. 1995, Comunicazione personale – USPDI11th. Le informazioni fattuali sul trimetoprim sono ampiamente basate su questo riferimento e sul suo predecessore, la 10a edizione. – Bevill, RF, (1988). Sulfonamidi. in Veterinary Pharmacology and Therapeutics, eds NH Booth e LE McDonald, Iowa State University Press, Ames, IA. Capitolo 48. – GG7th, 1985. Capitoli su antimetaboliti e sulfonamidi. – Cribb, HE, 1989. Reazioni idiosincratiche ai sulfonamidi nei cani. JAVMA 195 (11): 1612-1614. – Hall, IA, KL Campbell, MD Chambers, CN Davis, 1993. Effetto del trimetoprim / sulfametossazolo sulla funzione tiroidea nei cani con piodermite. JAVMA 202 (12): 1959-1962. (Diminuisce la funzione tiroidea) Domande di studio
1. Dovresti essere in grado di nominare e discutere come i sulfamidici combinati con trimetoprim esemplificano tre meccanismi generali di azione del farmaco. Qual è la base della selettività in ciascuno di questi meccanismi? 2. Perché i sulfonamidi e il trimetoprim sono sinergici? La loro combinazione cambia la loro azione da batteriostatica a battericida? 3. Quanto sarebbe ragionevole passare da una sulfonamide all'altra nella terapia di un organismo resistente alla prima? Si noti che i test di sensibilità in vitro dei sulfonamidi sono spesso fuorvianti. Alcune autorità sostengono che i MIC derivati da tali test spesso sottostimano la concentrazione realmente necessaria. 4. Come si confronta lo spettro di attività dei sulfonamidi con quello delle tetracicline? 5. La distribuzione di sulfonamidi e trimetoprim più recenti e sistemici è simile a quella del cloramfenicolo? In tal caso, perché l'apparente Vd di una sulfonamide come il sulfametossazolo potrebbe essere così bassa? 6. Perché i farmacisti incoraggiano quasi semprei pazienti devono bere molta acqua durante l'assunzione di sulfonamidi? 7. Perché l'alcalinizzazione dell'urina (cosa potresti usare?) Migliora l'eliminazione e la sicurezza dei sulfonamidi? 8. In che modo la "Legge della solubilità indipendente", l'azione antibatterica additiva e il "triplo solfato" sono correlati tra loro? Che posto hanno occupato questi nella storia dell'uso della sulfonamide? 9. Quante probabilità ci sono di usare una dose orale per trattare una polmonite causata da Pneumocystis carinii in pazienti con AIDS? Quale regola è stata presentata all'inizio del corso che potrebbe parlare di questo problema? 10. Nomina un paio di farmaci con cui i sulfamidici potrebbero interagire e spiega le basi dell'interazione. Includere due categorie (meccanismi) di interazioni. Esempi: legame alle proteine e kernittero; secrezione renale e competizioni; considerazioni cidal / statiche. 11. Perché i sulfamidici generalmente non vengono somministrati mediante iniezione intramuscolare? 12. È probabile che la sulfasalazina agisca esclusivamente o principalmente come antibatterico? Fornisci una ragione per la tua conclusione. 13. In quali condizioni si potrebbe considerare di utilizzare la sulfadossina più pirimetamina come antimalarico? 14. Quali sono i principali effetti negativi dei sulfonamidi? 15. Si noti che Primor [R] è un sulfa "potenziato" q1d che è equivalente a Tribrissen [R]. Ormetoprim è la pirimidina in Primor [R] mentre trimetoprim è in Tribrissen [R].
