Anche alle dosi massime misurate

Il 6 agosto 2020, la Corte Federale ha emesso la sua decisione in Eli Lilly Canada Inc. contro Mylan Pharmaceuticals ULC, 2020 FC 816, che invalidava il brevetto di Eli Lilly, brevetto canadese n. 2.371.684 (il brevetto 684) diretto a basse dosi di tadalafil, sulla base sia dell'anticipazione che dell'ovvietà. La decisione è stata una grande vittoria per Mylan Pharmaceuticals ULC (Mylan), cliente di lunga data di Osler, e ha fatto seguito a un processo di invalidità comune in più procedimenti che hanno coinvolto Eli Lilly e i generici Mylan, Apotex, Teva, Pharmascience e Riva. Mylan era già riuscita in relazione al brevetto 684 in un procedimento ai sensi dei regolamenti sui medicinali brevettati (avviso di conformità) (Eli Lilly Canada Inc. contro Mylan Pharmaceuticals ULC, 2015 FC 125).

Background sul brevetto di dosaggio di Eli Lilly

Il brevetto 684 è diretto a composizioni contenenti tadalafil in dosi comprese tra 1 e 20 mg per il trattamento della disfunzione erettile. Il brevetto 684 fa seguito a due precedenti brevetti, il primo diretto al composto di tadalafil stesso e il secondo diretto al suo utilizzo per il trattamento della disfunzione erettile. Eli Lilly ha affermato che dosi comprese tra 1 e 20 mg erano sorprendentemente efficaci, con effetti collaterali ridotti, in particolare alla luce delle dosi disponibili in commercio di 50 e 100 mg per il primo prodotto della categoria Viagra (sildenafil).

A seguito del suo procedimento PM (NOC) senza successo, Eli Lilly ha presentato reclami per violazione di brevetto contro diversi concorrenti generici, chiedendo danni significativi a tutti gli imputati. Al processo, Eli Lilly ha affermato che il brevetto 684 era un brevetto di selezione, con dosi dichiarate aventi un profilo di effetti collaterali superiore a dosi più elevate, e ha portato prove dettagliate della storia dello sviluppo del farmaco risultante nelle dosi dichiarate. Questa prova, da due aziende che hanno preceduto Eli Lilly nello sviluppo del tadalafil (Glaxo e ICOS), aveva lo scopo di dimostrare che le prove precliniche e cliniche iniziali puntavano verso dosi più elevate e che sono emerse serie questioni di sicurezza che militavano contro lo sviluppo del farmaco in generale, e di quelle dosi in particolare.

Sebbene alla fine risultassero poco convincenti, le nuove prove di Eli Lilly erano sufficienti per indurre il giudice del processo a considerare di nuovo la questione e non scoprire che Eli Lilly era stato escluso dal ricontestare i risultati della decisione del PM (NOC).

Nessun brevetto di selezione dove i presunti vantaggi non sono unici

Eli Lilly ha sostenuto che il brevetto 684 era un brevetto di selezione basato principalmente sul miglioramento del rossore del viso sperimentato dai pazienti che assumevano dosi di tadalafil più basse rispetto al sildenafil. Il giudice del processo ha descritto questa posizione come un "bersaglio mobile" per tutto il processo, anche fino alle discussioni finali orali.

La Corte non è stata persuasa dall'accusa di brevetto di selezione di Eli Lilly perché il vantaggio del lavaggio non era esclusivo delle dosi rivendicate, come richiesto dai criteri di brevetto di selezione stabiliti in In re Farbenindustrie AG's Patents (1930), 47 RPC 289 (ChD). Anche alle dosi più alte misurate, i pazienti con tadalafil hanno manifestato una riduzione del rossore al viso e il beneficio del rossore era abbastanza chiaro a dosi superiori a 20 mg. Inoltre, il rossore del viso ridotto o eliminato non era al centro del brevetto o delle rivendicazioni e non è stato specificamente descritto come l'invenzione nella divulgazione del brevetto 684.

Affermazioni interpretate con fedeltà al linguaggio delle rivendicazioni

La Corte era tenuta a risolvere una controversia relativa alla costruzione di una rivendicazione critica, ovvero se le rivendicazioni fossero interpretate come aventi una limitazione di una dose al giorno. Eli Lilly ha tentato di utilizzare questo argomento di costruzione della rivendicazione per soffocare un vantaggio di effetto collaterale nelle affermazioni.

La Corte ha ricevuto perizie sulla questione. L'esperto di Eli Lilly è stato ritenuto privo di credibilità perché il suo rapporto di esperti era in gran parte identico a un rapporto che aveva presentato in un contenzioso negli Stati Uniti, dove, a differenza dei reclami in causa in Canada, il linguaggio delle richieste degli Stati Uniti includeva specificamente una dose massima giornaliera. Il giudice del processo ha affermato che "non era convinta [il testimone] si fosse completamente concentrato sulle questioni e sul concetto in gioco in questo particolare contenzioso" e di conseguenza ha dato alla sua opinione meno peso. La Corte ha preferito le prove dell'esperto degli imputati, che ha sottolineato il linguaggio delle affermazioni, che la Corte ha ritenuto non ambiguo.

Intervallo di dosaggio ristretto anticipato da intervallo più ampio

A seguito della costruzione della rivendicazione dal precedente procedimento PM (NOC), il giudice del processo ha concluso che le rivendicazioni erano anticipate da un precedente brevetto di tadalafil diretto all'uso del tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile. Il brevetto precedente aveva divulgato un intervallo di dosaggio per il tadalafil, più ampio dell'intervallo rivendicato nel brevetto 684. Sebbene Eli Lilly affermasse che il brevetto precedente forniva un insegnamento insufficiente sul dosaggio e indicava dosi più elevate, la Corte ha concluso che le dosi più basse erano state rivelate.

Trovando che il brevetto anteriore consentiva a una persona esperta di arrivare a basse dosi utilizzando solo processi di routine, la Corte ha favorito uno dei periti degli imputati che era stato accecato. Alla testimone era stata fornita la tecnica anteriore del brevetto 684 e selezionato informazioni sullo sviluppo del tadalafil in fase iniziale che considerava di routine, ma non era mai stata esposta (cioè, era "accecata") al brevetto 684 o alle dosi commerciali di tadalafil. Il giudice del processo ha ritenuto che la testimone fosse diretta, schietta e coinvolgente e che si fosse rivelata indipendente, onesta e completa. La sua prova era che la selezione della dose è un lavoro farmaceutico di routine eseguito senza oneri eccessivi e che un team qualificato non avrebbe problemi a identificare ciò che sarebbe minimamente efficace nel trattamento della disfunzione erettile maschile.

La selezione della dose di routine è risultata ovvia

Nel valutare l'ovvietà, la Corte ha fatto eco alla recente giurisprudenza che equipara l'identificazione del concetto inventivo alla determinazione dell'oggetto distinguibile dalle rivendicazioni. Su questa base, l'evidenza è stata valutata sulla base della costruzione della domanda della Corte.

La Corte ha ignorato le argomentazioni di Eli Lilly secondo cui il primo sforzo di sviluppo di Glaxo ha rivelato seri problemi di sicurezza con il tadalafil. La Corte ha riscontrato che questi problemi sono stati affrontati abbastanza facilmente e che gli studi sull'uomo sono continuati senza ostacoli in Europa anche se sono stati temporaneamente bloccati negli Stati Uniti. L'argomento di Eli Lilly secondo cui Glaxo si concentrava esclusivamente su dosi più elevate è stato contraddetto da documenti che indicavano che Glaxo era consapevole dell'efficacia di dosi inferiori nell'intervallo di 10 mg.

La Corte ha ritenuto ovvie le dosi dichiarate. Il team qualificato che tenta di dosare il tadalafil inizierebbe con le informazioni nei brevetti del tadalafil della tecnica anteriore, nonché con le informazioni comparative sul sildenafil. Il team di esperti farebbe una previsione approssimativa della dose entro l'intervallo divulgato in precedenza. Quindi, utilizzando tutte le informazioni disponibili nella tecnica precedente, il team di esperti ha potuto progettare uno studio di dosaggio di fase II, rappresentare graficamente la curva dose-risposta, identificare gli effetti collaterali e selezionare l'intervallo di dose fornendo il miglior equilibrio tra sicurezza, efficacia e tollerabilità. Se uno studio iniziale di Fase II non consentisse il disegno della curva dose-risposta completa, potrebbe essere eseguito un secondo studio. Tutto questo lavoro ha coinvolto tecniche di progettazione di prove note e di routine.

I testimoni esperti di Eli Lilly hanno attribuito meno peso a causa di problemi di disattenzione e imparzialità

Nel complesso, il giudice del processo ha ritenuto che i testimoni degli imputati, e in particolare i loro esperti, fossero più credibili dei testimoni di Eli Lilly.

Come notato sopra, il giudice del processo ha attribuito meno peso a uno dei testimoni di Eli Lilly, il dottor Hartmut Derendorf, poiché il suo rapporto era molto simile a un rapporto di un esperto statunitense, nonostante i brevetti canadesi e statunitensi avessero rivendicazioni di brevetto sostanzialmente diverse. Il giudice del processo ha osservato che "[n] numerosi refusi ed errori specifici della formulazione del brevetto statunitense sono stati riportati nel rapporto canadese". Il giudice del processo ha indicato che "[t] queste circostanze gettano un'ombra sul rapporto e le opinioni del dottor Derendorf in merito al brevetto 684".

Un secondo testimone di Eli Lilly è stato scelto per avere particolari problemi di imparzialità.

Gli imputati hanno obiettato all'esperto di urologia di Eli Lilly, il dott. Gerald Brock, sulla base del fatto che era così prevenuto da non poter nemmeno adempiere al suo dovere fondamentale di assistere la Corte fornendo una deposizione di esperti imparziale e indipendente.

Il giudice del processo ha osservato che la semplice consultazione ed essere remunerati dall'industria farmaceutica non è squalificante. Tuttavia, per il dottor Brock, il problema della parzialità si è esteso ulteriormente perché ha ammesso, sotto esame incrociato, di aver cambiato le sue opinioni che aveva precedentemente fornito per supportare altri brevetti di tadalafil Eli Lilly e un brevetto di sildenafil Pfizer. Le sue contraddizioni relative ad aree utili a Eli Lilly e le sue spiegazioni per le sue prove contraddittorie si sono rivelate poco convincenti.

Commenti conclusivi

Eli Lilly ha intrapreso un ampio contenzioso in tutto il mondo che coinvolge il suo farmaco di successo Cialis. Questa ultima decisione nella saga canadese dei brevetti sul tadalafil invia un forte segnale che i brevetti diretti alla selezione della dose saranno difficili da sostenere. La decisione prosegue la recente tendenza giudiziaria verso l'enfasi sul linguaggio dei reclami nello svolgimento della costruzione del reclamo e nella valutazione dell'invalidità. La decisione sottolinea inoltre l'importanza dei testimoni esperti, compresa la garanzia dell'imparzialità degli esperti e la determinazione delle prove specialistiche che meglio assistono la Corte.

Gli autori di questo articolo hanno rappresentato l'imputato Mylan Pharmaceuticals ULC in Eli Lilly Canada Inc. contro Mylan Pharmaceuticals ULC, 2020 FC 816. La decisione resta soggetta ad appello.

Pubblicato originariamente da Osler, settembre 2020

Il contenuto di questo articolo intende fornire una guida generale all'argomento. Dovrebbe essere richiesta una consulenza specialistica sulle circostanze specifiche.