Agranulocitosi indotta da amoxicillina / acido clavulanico: un caso clinico e una revisione della letteratura

L'amoxicillina / acido clavulanico è uno degli antibiotici ampiamente prescritti in ambito ambulatoriale e fornisce un'eccellente copertura antimicrobica e un profilo relativamente sicuro in termini di reazioni avverse. Le reazioni gastrointestinali e cutanee sono tra quelle comunemente riportate. Il nostro obiettivo è descrivere un caso di agranulocitosi indotta da amoxicillina / acido clavulanico in un paziente precedentemente sano e rivedere segnalazioni precedenti con presentazione simile.

1. Introduzione

Secondo il Center for Disease Control and Prevention (CDC), nel 2015 sono state ordinate 269,4 milioni di prescrizioni di antibiotici in ambito ambulatoriale negli Stati Uniti d'America. L'amoxicillina è l'antibiotico più comunemente prescritto e l'amoxicillina-clavulanato è il terzo più comunemente prescritto [1].

Esistono farmaci classicamente descritti come la potenziale causa di neutropenia o agranulocitosi, ma amoxicillina / clavulanato non è inclusa nell'elenco. Dopo lo sviluppo del farmaco, l'effetto indesiderato o la reazione avversa segnalata più comune è la diarrea.

Qui, presentiamo un caso sull'agranulocitosi indotta da amoxicillina / clavulanato e revisione della letteratura.

2. Case Report

Un paziente maschio di 49 anni senza una storia medica passata significativa presentato in ospedale con denunce di diarrea. Cinque giorni prima della presentazione, ha sviluppato un mal di gola e ha consultato un centro di cure urgenti locale dove sono stati completati i test rapidi per l'influenza e l'antigene streptococcico. Nonostante i risultati negativi di entrambi questi test, gli è stata prescritta amoxicillina / clavulanato (875/125 mg due volte al giorno, il giorno 5 alla presentazione in ospedale).

I suoi sintomi persistevano e progredivano, con l'aggiunta di diarrea acquosa alle sue lamentele, a quel punto si presentò al pronto soccorso. L'esame fisico iniziale era significativo per una temperatura di 38,7 ° C (101,7 ° F), con altri segni vitali entro i limiti normali. L'esame della pelle ha dimostrato un esantema maculare ed eritematoso generalizzato. La faringe è risultata eritematosa ma priva di essudati e l'auscultazione del torace ha dimostrato un respiro sibilante bilaterale. Il resto dell'esame fisico è stato insignificante.

I dati di laboratorio iniziali riportavano emoglobina 14,0 g / dL, ematocrito 40,6%, conta piastrinica di 159 × 103 / mm3 e conta dei globuli bianchi di 500 / mm3. Considerando la febbre, l'esame obiettivo e il grado di neutropenia, il paziente è stato ricoverato in ospedale con diagnosi di neutropenia febbrile e ha iniziato immediatamente con antibiotici ad ampio spettro (vancomicina e piperacillina-tazobactam).

Allo stesso tempo, sono state prelevate emocolture e il paziente è stato avviato con filgrastim (fattore stimolante le colonie granulocitarie) e continuato quotidianamente. Quando è rimasto febbrile e profondamente leucopenico, il reparto di ematologia è stato consultato per l'aspirato di midollo osseo e la biopsia. Il terzo giorno, è stato eseguito un esame del midollo che ha riportato una cellularità del 40-60% con ipoplasia mieloide (rapporto tra precursori mieloidi e eritroidi di 0,5: 1) e aumento dei blasti (Figura 1).

Nonostante un conteggio leucocitario in lento aumento, ha continuato ad aumentare la febbre per i primi sette giorni di ricovero; il nove giorno del ricovero, la sua conta leucocitaria si era normalizzata (Figura 2). Durante la permanenza in ospedale, è stato condotto un ampio lavoro di analisi per le cause infettive e immunologiche di agranulocitosi (Tabella 1) e ha rivelato solo un risultato IgG positivo contro il parvovirus B19. Poiché la diagnosi rappresentava ancora una sfida, è stata eseguita una biopsia cutanea del suddetto rash e ha riportato un'infiammazione linfoplasmocitica perivascolare e periadnexale.

Le sue condizioni cliniche hanno continuato a migliorare, con segni vitali stabili tra cui la mancanza di recidiva di febbri negli ultimi quattro giorni di degenza ospedaliera e, poiché non c'erano ulteriori indicazioni per antibiotici o filgrastim, è stato dimesso a casa l'undicesimo giorno del suo ospedale rimanere.

Una settimana dopo la dimissione, è stato visto in follow-up dal suo ematologo, con dimostrazione continua di un emocromo completo entro limiti normali e senza ulteriori segni o sintomi relativi.

3. Discussione

Classicamente, la neutropenia è definita come una conta assoluta dei neutrofili nel sangue inferiore a due deviazioni standard al di sotto della media normale e l'agranulocitosi è spesso utilizzata per definire la neutropenia grave (inferiore a 0,5 × 109 cellule / litro) [2]. Le cause della neutropenia possono essere classificate come un disturbo nella produzione e distribuzione o nel turnover dei neutrofili.

In termini di durata, la neutropenia può essere classificata come transitoria o cronica, con tre mesi come punto limite. L'eziologia più comune della neutropenia transitoria è un'infezione virale [3].

Diversi studi hanno studiato l'incidenza della neutropenia indotta da farmaci, stimandola ovunque tra 1,1 e 15,4 casi per milione di abitanti nel mondo all'anno [4-6].

È interessante notare che, nonostante un ampio work-up infettivo, nessuna eziologia infettiva è stata identificata in questo paziente con agranulocitosi ad esordio acuto o neutropenia. Si è presentato al pronto soccorso sei giorni dopo la comparsa dei sintomi, ma la maggior parte delle cause infettive di agranulocitosi non causano tipicamente la soppressione midollare persistente osservata in questo paziente nonostante la risoluzione dei suoi sintomi.

Prendendo l'ampio work-up, la presenza di un rash maculopapulare e l'associazione temporale con l'esposizione ad amoxicillina-clavulanato, abbiamo concluso che la sua presentazione era coerente con l'agranulocitosi indotta da amoxicillina-clavulanato. Inoltre, si è scoperto che i livelli di ferritina e proteina C-reattiva sono elevati, ben noti reagenti di fase acuta che possono essere innescati da processi immunitari.

Esistono farmaci non chemioterapici ben descritti associati all'agranulocitosi e il termine è noto come agranulocitosi indotta da farmaci idiosincratica.

Ci sono solo due casi clinici che associano amoxicillina-clavulanato con agranulocitosi, ma sfortunatamente le indagini non sono state così approfondite come il nostro paziente, portando a molteplici domande sul fatto che fosse veramente il farmaco a causare i risultati ematologici [5].

In breve, la patogenesi della malattia è stata attribuita all'effetto "tossico" diretto del farmaco (o di un metabolita) e recentemente è stato descritto un processo immuno-mediato. Un'ipotesi ampiamente accettata spiega che il farmaco può attivare il sistema immunitario tramite apteni che successivamente indurranno danni diretti alla cellula o al midollo osseo stesso [7, 8].

Il nostro approccio alla gestione di questo paziente è stato quello di escludere prima le infezioni come possibile eziologia e l'ampio work-up può essere visto nella Tabella 1. Nel frattempo, al paziente sono stati somministrati antibiotici ad ampio spettro e fattore stimolante le colonie di granulociti come parte del trattamento per la febbre neutropenica.

Il paziente ha continuato ad essere gravemente neutropenico nonostante i molteplici trattamenti con il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF). Sono diverse le ipotesi proposte per spiegare il fenomeno: la prima è una reazione immuno-mediata dopo che il paziente è stato esposto al farmaco e la seconda, il farmaco stesso induce un microambiente tossico nel midollo che inibisce la produzione di nuove cellule [ 9].

Quattro giorni dopo l'inizio del G-CSF, il midollo osseo non rispondeva ancora ed è stata eseguita la biopsia e l'aspirato del midollo osseo. Il reparto di patologia ha riportato una cellularità del 40-60% con marcata ipoplasia mieloide. Allo stesso tempo, è stata eseguita anche una biopsia cutanea per una maggiore comprensione dell'eruzione cutanea e segnalata infiammazione linfoplasmocitica perivascolare e periadnexale. Entrambi questi risultati sono coerenti con la reazione correlata al farmaco.

Concludiamo che nel corso degli anni l'amoxicillina-clavulanato ha dimostrato di essere un farmaco sicuro che è stato ampiamente utilizzato. Nonostante le due segnalazioni precedenti e la nostra, la prescrizione deve essere continuata se c'è un'indicazione formale nel paziente appropriato per evitare di danneggiare il paziente e ridurre il più possibile i tassi di resistenza agli antibiotici.