Aggiornamento su trimetoprim-sulfametossazolo – MSPCA-Angell

Il trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMX) è stato ampiamente prescritto negli anni '70, '80 e '90. Il profilo degli effetti collaterali è stato limitato a disturbi gastrointestinali (GI) o diarrea fino a quando non sono state identificate reazioni idiosincratiche ai farmaci. Alcune delle reazioni riportate sono state così inaspettate e gravi che molti veterinari hanno interrotto del tutto l'uso del farmaco a favore di farmaci con effetti collaterali più prevedibili come l'amoxicillina. Ciò ha portato a un uso diffuso di antibiotici beta-lattamici, in modo tale che in alcune regioni del paese gli organismi isolati nelle infezioni del tratto urinario non complicate (UTI) sono probabilmente sensibili all'amoxicillina solo il 68% delle volte.1 Sebbene non sia una probabilità irragionevole di successo per un'infezione non pericolosa per la vita, la tendenza all'aumento della resistenza è preoccupante e ha ispirato i ricercatori a rivalutare TMP-SMX come trattamento per le UTI non complicate. Sebbene l'idea di questo possa ispirare paura in alcuni veterinari a causa dei ricordi di reazioni nei giorni passati, TMP-SMX può effettivamente essere singolarmente adatto per essere utilizzato per UTI non complicate, spesso per la prima volta. Questo perché ci sono prove che le infezioni delle vie urinarie non complicate possono essere eliminate con brevi cicli di antibiotici ed è probabile che gli effetti collaterali più preoccupanti possano verificarsi solo con esposizioni a TMP-SMX più lunghe del ciclo di IVU raccomandato.

Esistono due tipi di reazioni ai farmaci, dose-dipendenti e idiosincratiche. Le reazioni dose-dipendenti associate a TMP-SMX sono soppressione tiroidea, ematuria e anemia non rigenerativa. Si ritiene che queste reazioni siano dovute alla deplezione dei folati e sono quasi sempre associate a un dosaggio sovra-terapeutico (cioè> 30 mg / kg / die) o cicli di terapia prolungati e quindi dovrebbero essere evitate utilizzando TMP-SMX solo per brevi periodi terapia ai dosaggi raccomandati. 2

L'effetto collaterale più famoso dell'uso di TMP-SMX è la cheratocongiuntivite secca (KCS), e offusca in qualche modo il confine tra reazioni dose-dipendenti e idiosincratiche. Si ritiene che blefarospasmo e secrezione mucoide oculare si verifichino come risultato di una reazione di ipersensibilità derivante dall'infiltrazione linfoplasmocitica delle cellule acinose lacrimali che può verificarsi durante o dopo la terapia. Se KCS si verifica durante la terapia, può essere reversibile con la pronta sospensione del farmaco poiché questo effetto collaterale può essere in parte attribuibile agli effetti citotossici diretti sul tessuto delle ghiandole lacrimali.2 È ragionevole controllare un test lacrimale di Schirmer nei cani a rischio prima di iniziare terapia ed evitare il trattamento nei cani con valori borderline (ad esempio 15 mm in 60 secondi) o nei cani con eccessiva esposizione corneale (ad esempio razze brachicefaliche) o con una diagnosi precedente di KCS. Sebbene KCS non sia raro, non è stato segnalato nei cani trattati con TMP-SMX per meno di 5 giorni, rendendo ancora una volta i corsi brevi raccomandati per UTI non complicate attraenti quando si considera questo effetto collaterale.

Figura 1: E. coli da un campione urinario che cresce presso il laboratorio di microbiologia clinica Angell su agar MacConkey (a sinistra) e agar sangue di pecora (a destra). Si noti che la fermentazione del lattosio da parte di E. coli fa diventare rosa l'agar MacConkey.

Le vere reazioni idiosincratiche al componente sulfametossazolo di TMP-SMX sono associate a reazioni immuno-mediate di tipo 2 e 3 di vario tipo nei cani e nell'uomo. Si ipotizza che i cani siano maggiormente a rischio (rispetto ai gatti) a causa della ridotta N-acetilazione della sulfonamide madre che può ridurre la clearance e portare all'accumulo di metaboliti citotossici che subiscono l'ossidazione da parte degli enzimi del citocromo P450. In particolare, le idrossilammine possono provocare apoptosi dei neutrofili ed essere fagocitate e presentate dalle cellule presentanti l'antigene insieme alle principali proteine ​​di istocompatibilità, innescando una risposta immuno-mediata.2 Anche in questo caso, queste reazioni sono associate ad almeno cinque giorni di terapia. Le reazioni più comunemente riportate da quando l'uso è stato ridotto all'inizio degli anni '90 (1993-2003) sono febbre, trombocitopenia ed epatopatia.3 È stato stimato che lo 0,25% dei cani a cui è stato prescritto TMP-SMX ha sviluppato reazioni in una indagine, che equivale a 1 idiosincratico reazione per ogni 400 pazienti trattati, tuttavia, ancora una volta, nessun cane in questa indagine è stato in terapia con TMP-SMX per meno di 7 giorni di terapia.4

L'infezione del tratto urinario non complicata (UTI) è definita come "un'infezione batterica sporadica della vescica in un individuo altrimenti sano con anatomia e funzione delle vie urinarie normali. "5 Inoltre, l'animale dovrebbe avere segni clinici riferibili a UTI come ematuria, pollachiuria o segni comportamentali di disuria. L'anatomia e la funzione delle vie urinarie normali si riferiscono a un animale che concentra adeguatamente la sua urina, non ha altre malattie sistemiche e non ha anomalie conformazionali estreme all'esame obiettivo, pertanto è necessaria un'analisi delle urine per diagnosticare un'infezione del tratto urinario non complicata poiché deve essere valutata la capacità di concentrazione dell'urina.

Le infezioni del tratto urinario non complicate risultano nella maggior parte delle prescrizioni veterinarie di antimicrobici e sono un buon candidato per la terapia a breve termine. L'International Society for Companion Animal Infectious Disease ha recentemente pubblicato delle linee guida per il trattamento dell'UTI in cani e gatti e "ha riconosciuto la probabilità che un tempo di trattamento più breve (≤ 7 giorni) possa essere efficace" nonostante il fatto che la maggior parte dei veterinari in genere tratta UTI non complicata per 7-14 giorni. 5 Recentemente, due indagini hanno mostrato tassi di guarigione equivalenti agli antibiotici in corso standard con tre giorni di terapia di TMP-SMX o enrofloxacina.6,7 Poiché l'enrofloxacina è un farmaco comunemente usato per trattare le infezioni potenzialmente letali e ha un profilo di effetti collaterali che lo rende è un candidato più favorevole per i molteplici giorni di terapia necessari per il trattamento di infezioni gravi, non consiglio di usarlo per trattare le infezioni del tratto urinario non complicate. TMP-SMX, tuttavia, ha dimostrato di essere problematico per alcuni cani per una terapia di 5 giorni o più, rendendolo meno ideale per le infezioni potenzialmente letali e i tassi di guarigione a lungo e breve termine erano equivalenti tra TMP-SMX 15 mg / kg PO due volte a giorno per 3 giorni di terapia e Cephalexin 20 mg / kg PO due volte al giorno per 10 giorni.6 È importante notare che il tasso di guarigione a lungo termine (recidiva a un mese) era alto per ENTRAMBI i gruppi (circa 50%) suggerendo che nessuno dei due trattamenti era efficace per la cura a lungo termine o che le infezioni del tratto urinario in trattamento non erano veramente semplici. Poiché i tassi di guarigione a lungo termine sono raramente valutati nelle infezioni del tratto urinario in cani e gatti, non sappiamo cosa sia "buono" e la maggior parte dei medici ti dirà che non puoi sapere con la prima infezione delle vie urinarie se un cane sarà un "frequent flyer". Il significato dell'alto tasso di recidiva non dovrebbe essere interpretato oltre a dire che una terapia tradizionale per le infezioni del tratto urinario e il trattamento a breve termine erano equivalenti. Da notare che in pochi cani selezionati nel gruppo TMP-SMX di questa indagine sono stati valutati gli anticorpi anti-TMP-SMX (n = 8) e la proliferazione dei linfociti T specifici del farmaco (n = 9), e nessuno dei i cani avevano anticorpi anti-TMP-SMX o cellule T specifiche del farmaco.6 Anche se considero questi dati pilota dati i numeri bassi, suggerisce che 3 giorni di esposizione a TMP-SMX potrebbero non essere sufficienti per generare una risposta immunitaria che sarebbe provocano i preoccupanti effetti collaterali osservati con cicli di terapia più lunghi.

Infine, TMP-SMX ha dimostrato più volte di essere uno degli antibiotici orali più efficaci per il trattamento delle infezioni del tratto urinario. Una recente indagine che ha valutato la suscettibilità delle IVU a vari antibiotici ha rilevato che gli isolati di IVU non complicata sono suscettibili a TMP-SMX il 90% delle volte, la frequenza più alta di tutti gli antibiotici orali valutati.1 Indagini che esaminano specificamente E. coli (la causa più comune di UTI nei cani), hanno scoperto che gli isolati erano sensibili a TMP-SMX nell'82-83% delle volte.8,9

In sintesi, l'infezione delle vie urinarie non complicata si presta in modo univoco a brevi cicli di terapia antibiotica grazie alla capacità di fornire antibiotici in alte concentrazioni alle urine, al ricco apporto di sangue alla vescica urinaria, alla capacità di ottenere campioni microbiologici e ai non pericolosi per la vita natura dell'infezione. TMP-SMX, d'altra parte, è un antibiotico meglio utilizzato per la terapia a breve termine (3 giorni o meno) nei cani per ridurre la probabilità di esposizione antigenica. Prove recenti suggeriscono che brevi cicli di antibiotici sono un approccio ragionevole per trattare le infezioni del tratto urinario, offrendo supporto al medico che desidera aumentare la compliance e ridurre il mal di testa del cliente nel trattare gli animali con farmaci orali senza aumentare la probabilità di resistenza di farmaci di importanza critica comunemente usati per curare la vita -infezioni minacciose.

  1. Wong C, Epstein SE, Westropp JL. Modelli di suscettibilità antimicrobica nelle infezioni del tratto urinario nei cani (2010-2013). J Vet Intern Med. 2015 luglio; 29 (4): 1045-52.
  2. Trepanier LA. Tossicità idiosincratica associata a sulfonamidi potenziate nel cane. J Vet Pharmacol Ther. 2004; 27 (3): 129-138.
  3. Trepanier LA, Danhof R, Toll J, Watrous D.Risultati clinici in 40 cani con ipersensibilità associata alla somministrazione di sulfonamidi potenziati. J Vet Intern Med. 2003; 17 (5): 647-652.
  4. Noli C, Koeman JP, Willemse T. Una valutazione retrospettiva delle reazioni avverse alle associazioni trimetoprim-sulfonamide in cani e gatti. Vet Q.1995 dicembre; 17 (4): 123-8.
  5. Weese JS, Blondeau JM, Boothe D, Breitschwerdt EB, Guardabassi L, Hillier A, et al. Linee guida per l'uso di antimicrobici per il trattamento delle malattie del tratto urinario in cani e gatti: gruppo di lavoro sulle linee guida antimicrobiche della Società internazionale per le malattie infettive degli animali da compagnia. Vet Med Int. 2011; 2011: 1-9.
  6. Clare S, Hartmann FA, Jooss M, Bachar E, Wong YY, Trepanier LA, et al. Tassi di guarigione a breve e lungo termine del trattamento con trimetoprim-sulfametossazolo di breve durata in cani di sesso femminile con cistite batterica non complicata. J Vet Intern Med. 2014 maggio; 28 (3): 818-26.
  7. Westropp JL, Sykes JE, Irom S, Daniels JB, Smith A, Keil D, et al. Valutazione dell'efficacia e della sicurezza del regime di trattamento con enrofloxacina a dosi elevate di breve durata per le infezioni del tratto urinario non complicate nei cani. J Vet Intern Med. 2012 maggio; 26 (3): 506-12.
  8. Boothe D, Smaha T, Carpenter M, Shaheen B, Hatchcock T.Resistenza antimicrobica e farmacodinamica di E. coli patogeno canino e felino negli Stati Uniti. J Am Anim Hosp Assoc. 2012; 49: 379-89.
  9. Cummings KJ, Aprea VA, Altier C. Trend di resistenza agli antimicrobici tra gli isolati di Escherichia coli canini ottenuti da campioni clinici negli Stati Uniti nordorientali, 2004-2011.