Acido clavulanico. Ricerca medica

Sensibilità di ceppi multiresistenti di Mycobacterium tuberculosis all'amoxicillina in combinazione con acido clavulanico ed etambutolo. (1/354)

Trenta isolati clinici di Mycobacterium tuberculosis, 20 dei quali multiresistenti ai farmaci (MDR), sono stati testati per la suscettibilità a diverse combinazioni di amoxicillina, acido clavulanico e concentrazioni subinibitorie di etambutolo. La produzione di beta-lattamasi è stata valutata semiquantitativamente con il metodo nitrocefin e il test di sensibilità è stato eseguito con il metodo BACTEC. Tutti gli isolati erano beta-lattamasi positivi e resistenti a 16 mg / L di amoxicillina. La MIC di amoxicillina in combinazione con acido clavulanico era> o = 2 mg / L per 27/30 (90%) isolati. L'aggiunta di concentrazioni subinibitorie di etambutolo ha ridotto significativamente la MIC dell'amoxicillina per tutti gli isolati testati. Ventinove (97%) isolati avevano una MIC di amoxicillina <o = 0. 5 mg / L quando sono state aggiunte concentrazioni subinibitorie di etambutolo; questo è ben al di sotto delle concentrazioni ottenibili nel siero e nei tessuti. (+ info)

Test di sensibilità all'ampicillina-sulbactam e all'amoxicillina-clavulanato di isolati di Escherichia coli con diversi fenotipi di resistenza ai beta-lattamici. (2/354)

Le attività di ampicillina-sulbactam e amoxicillina-clavulanato sono state studiate con 100 isolati clinici selezionati di Escherichia coli con diversi fenotipi di suscettibilità ai beta-lattamici mediante tecniche standard di diluizione su agar e diffusione su disco e con un sistema di microdiluizione commerciale (PASCO). Nella tecnica di diluizione con agar sono stati utilizzati un rapporto fisso (2: 1) e una concentrazione fissa (clavulanato, 2 e 4 microgrammi / ml; sulbactam, 8 microgrammi / ml). Le frequenze di resistenza per amoxicillina-clavulanato con diverse tecniche sono state le seguenti: diluizione in agar a rapporto fisso, 12%; diluizione di agar a concentrazione fissa 4 microgrammi / ml, 17%; microdiluizione a rapporto fisso, 9%; e diffusione del disco, 9%. Sono state riscontrate discrepanze marcate quando questi risultati sono stati confrontati con quelli ottenuti con ampicillina-sulbactam (resistenza dal 26 al 52%), dimostrando che la suscettibilità all'amoxicillina-acido clavulanico non può essere prevista testando l'isolato contro ampicillina-sulbactam. È interessante notare che la discriminazione tra isolati sensibili e intermedi è stata ottenuta meglio con 4 microgrammi di clavulanato per ml che con il rapporto fisso. Al contrario, la suscettibilità all'amoxicillina non è stata ripristinata sufficientemente quando sono stati utilizzati 2 microgrammi di clavulanato per ml, in particolare in TEM-1 beta moderata (attività media della beta-lattamasi, 50,8 mU / mg di proteina) e ad alto livello (215 mU / mg) -lattamasi produttori isolati. Quattro microgrammi di clavulanato per millilitro potrebbero essere un'alternativa ragionevole al rapporto fisso 2: 1, poiché la maggior parte degli isolati iperproduttori di beta-lattamasi ad alto livello sarebbe classificata come non sensibile e gli isolati che producono beta-lattamasi di livello basso e moderato lo farebbero essere classificato come non resistente. Questo approccio non può essere applicato al sulbactam, né con il rapporto fisso 2: 1 né con la concentrazione fissa di 8 microgrammi / ml, perché molti isolati a basso livello produttori di beta-lattamasi sarebbero classificati nella categoria resistente. Questi risultati richiedono una revisione dei breakpoint per le combinazioni di inibitori beta-lattamici-beta-lattamasi. (+ info)

Il clavulanato induce l'espressione della cefalosporinasi Pseudomonas aeruginosa AmpC a concentrazioni fisiologicamente rilevanti e antagonizza l'attività antibatterica della ticarcillina. (3/354)

Sebbene studi precedenti abbiano indicato che il clavulanato può indurre l'espressione di AmpC in isolati di Pseudomonas aeruginosa, non è stato studiato l'impatto di questa attività induttrice sull'attività antibatterica della ticarcillina a concentrazioni clinicamente rilevanti. Pertanto, è stato disegnato uno studio per determinare se l'attività induttore del clavulanato fosse associata all'antagonismo in vitro della ticarcillina a concentrazioni farmacocineticamente rilevanti. Con la metodologia di approssimazione del disco, è stata osservata l'induzione di clavulanato dell'espressione di AmpC con 8 su 10 isolati clinici di P. aeruginosa. Studi quantitativi hanno dimostrato una significativa induzione di AmpC quando ceppi inducibili da clavulanato sono stati esposti alle concentrazioni di picco di clavulanato raggiunte nel siero umano con le dosi di 3,2 e 3,1 g di ticarcillina-clavulanato. In studi con tre ceppi inducibili con clavulanato in un modello farmacodinamico in vitro, è stato osservato un antagonismo dell'effetto battericida della ticarcillina in alcuni test con regimi che simulavano una dose di 3,1 g di ticarcillina-clavulanato e in tutti i test con regimi che simulavano una dose di 3,2 g dose di ticarcillina-clavulanato. Nessun antagonismo è stato osservato negli studi con due ceppi non inducibili con clavulanato. In contrasto con il clavulanato. Nessun antagonismo è stato osservato negli studi con due ceppi non inducibili con clavulanato. A differenza del clavulanato, il tazobactam non è riuscito a indurre l'espressione di AmpC in alcun ceppo e la farmacodinamica della piperacillina-tazobactam è stata leggermente migliorata rispetto a quella della sola piperacillina contro tutti i ceppi studiati. Nel complesso, i dati raccolti dal modello farmacodinamico hanno suggerito che l'induzione di per sé non era sempre associata a una riduzione dell'uccisione, ma che era richiesto un certo livello minimo di induzione da parte del clavulanato prima che si verificasse l'antagonismo dell'attività antibatterica del farmaco compagno. Tuttavia, poiché concentrazioni clinicamente rilevanti di clavulanato possono antagonizzare l'attività battericida della ticarcillina, la combinazione di ticarcillina-clavulanato deve essere evitata quando si seleziona un beta-lattamico antipseudomoniale per il trattamento delle infezioni da P. aeruginosa, in particolare nei pazienti immunocompromessi. Per piperacillina-tazobactam, l'induzione non è un problema nel contesto del trattamento di questo patogeno. (+ info)

I geni specifici per la biosintesi dei metaboliti di clavam antipodali all'acido clavulanico sono raggruppati con il gene per la clavaminato sintasi 1 nello Streptomyces clavuligerus. (4/354)

Porzioni del cromosoma Streptomyces clavuligerus che fiancheggiano cas1, che codifica per l'isoenzima clavaminato sintasi 1 (CAS1), sono state clonate e sequenziate. I mutanti di S. clavuligerus interrotti in cvm1, il frame di lettura aperto situato immediatamente a monte di cas1, sono stati costruiti mediante una procedura di sostituzione genica. Tecniche simili sono state utilizzate per generare mutanti di S. clavuligerus che trasportano una delezione che comprendeva porzioni dei due frame di lettura aperti, cvm4 e cvm5, situati direttamente a valle di cas1. Entrambe le classi di mutanti producevano ancora acido clavulanico e cefamicina C ma persero la capacità di sintetizzare i metaboliti antipodali di clavam clavam-2-carbossilato, 2-idrossimetil-clavam e 2-alanilclavam. Questi risultati hanno suggerito che cas1 è raggruppato con geni essenziali e specifici per la biosintesi del metabolita di clavam. Quando un mutante cas1 di S. clavuligerus è stato costruito mediante sostituzione genica, ha prodotto livelli inferiori sia di acido clavulanico che della maggior parte dei clavam antipodali ad eccezione del 2-alanilclavam. Tuttavia, un doppio mutante di S. clavuligerus interrotto sia in cas1 che in cas2 non ha prodotto né acido clavulanico né alcuno dei clavam antipodali, incluso 2-alanilclavam. Questo risultato era coerente con il contributo di CAS1 e CAS2 a un pool comune di acido clavaminico che viene deviato verso la biosintesi dell'acido clavulanico e del metabolita clavam. (+ info)

L'acido aspartico per la sostituzione dell'asparagina in posizione 276 riduce la suscettibilità agli inibitori basati sul meccanismo nelle beta-lattamasi SHV-1 e SHV-5. (5/354)

Nelle beta-attamasi di tipo SHV, la posizione 276 (nello schema di numerazione di Ambler) è occupata da un residuo di asparagina (Asn). È stato studiato l'effetto sulla beta-lattamasi SHV-1 e sul suo derivato a spettro esteso SHV-5 della sostituzione di un residuo di acido aspartico (Asp) per Asn276. Le mutazioni sono state introdotte da una procedura di mutagenesi sito-diretta basata su PCR. Le beta-lattamasi SHV-1 e -5 wild-type ei rispettivi mutanti Asn276 -> Asp sono stati espressi in condizioni isogeniche clonando i rispettivi geni bla nel plasmide pBCSK (+) e trasformando Escherichia coli DH5alpha. La determinazione di IC50 ha mostrato che SHV-1 (Asn276 -> Asp), rispetto a SHV-1, era inibito da concentrazioni 8- e 8,8 volte più alte rispettivamente di clavulanato e tazobactam. La sostituzione di Asn276 con Asp nella beta-lattamasi SHV-5 ha causato un aumento di dieci volte della IC50 di clavulanato; gli aumenti degli IC50 di tazobactam e sulbactam erano rispettivamente di 10 e 5,5 volte. I test di sensibilità ai beta-lattamici lo hanno dimostratoentrambi gli enzimi mutanti Asn276 -> Asp, rispetto alle beta-lattamasi parentali, hanno conferito livelli leggermente inferiori di resistenza alle penicilline (amoxicillina, ticarcillina e piperacillina), alle cefalosporine (cefalotina e cefprozil) e ad alcuni oxyimino beta-lattamici a spettro espanso testato (cefotaxime, ceftriaxone e aztreonam). Le MIC di ceftazidima sono rimaste inalterate, mentre quelle di cefepime e cefpirome sono risultate leggermente elevate nei cloni che producono le beta-lattamasi mutanti. Questi ultimi cloni erano anche meno suscettibili alle combinazioni di inibitori della penicillina. La mutazione Asn276 -> Asp è stata associata a cambiamenti nei profili del substrato degli enzimi SHV-1 e SHV-5. Sulla base della struttura della beta-lattamasi TEM-1, vengono discussi i potenziali effetti della mutazione introdotta su SHV-1 e SHV-5. (+ info)

Sensibilità in vitro delle specie del gruppo Bacteroides fragilis ai nuovi agenti beta-lattamici. (6/354)

Le attività in vitro di imipenem e quattro combinazioni di inibitori della beta-lattame-beta-lattamasi sono state testate contro 816 ceppi del gruppo Bacteroides fragilis e confrontate con altri agenti anti-anaerobici. Nessuno dei ceppi era resistente al metronidazolo e solo uno era resistente al cloramfenicolo. Mezlocillina e piperacillina erano moderatamente attive, mentre la clindamicina era la meno attiva. I tassi di resistenza variavano tra le varie specie. I nuovi agenti beta-lattamici testati hanno mostrato un'eccellente attività; piperacillina-tazobactam e imipenem erano i più attivi. L'emergenza di ceppi resistenti a questi agenti, osservata in questo studio, suggerisce che è necessario eseguire test periodici di sensibilità agli antimicrobici. (+ info)

Un confronto in doppio cieco della terapia antibiotica empirica orale e endovenosa per i pazienti febbrili a basso rischio con neutropenia durante la chemioterapia del cancro. (7/354)

SFONDO: Tra i pazienti con febbre e neutropenia durante la chemioterapia per il cancro che hanno un basso rischio di complicanze, la somministrazione orale di antibiotici empirici ad ampio spettro può essere un'alternativa accettabile al trattamento endovenoso. METODI: Abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (età compresa tra 5 e 74 anni) che avevano febbre e neutropenia durante la chemioterapia per il cancro. Ci si aspettava che la neutropenia fosse presente per non più di 10 giorni in questi pazienti e non dovevano avere altre condizioni di base. I pazienti sono stati assegnati a ricevere ciprofloxacina orale più amoxicillina-clavulanato o ceftazidima per via endovenosa. Sono stati ricoverati in ospedale fino alla risoluzione della febbre e della neutropenia. RISULTATI: Un totale di 116 episodi sono stati inclusi in ciascun gruppo (84 pazienti nel gruppo terapia orale e 79 pazienti nel gruppo terapia endovenosa). La conta media dei neutrofili all'ammissione era rispettivamente di 81 per millimetro cubo e 84 per millimetro cubo; illa durata media della neutropenia è stata rispettivamente di 3,4 e 3,8 giorni. Il trattamento ha avuto successo senza la necessità di modifiche nel 71% degli episodi nel gruppo di terapia orale e nel 67% degli episodi nel gruppo di terapia endovenosa (differenza tra i gruppi, 3%; intervallo di confidenza al 95%, da -8% a 15%; P = 0,48).