2020; Pryor Et Al

I cinque studi clinici di fase III randomizzati, controllati con placebo, comprendevano due studi progettati in modo identico condotti negli Stati Uniti [Pryor et al. 2006], uno studio internazionale condotto in 16 paesi in Europa, Argentina, Brasile, Canada, Israele, Messico e Sud Africa [Buvat et al. 2009], uno studio sulla sicurezza nordamericano [Kaufman et al. 2009] e uno studio sui paesi dell'Australia e dell'Asia-Pacifico [McMahon et al. 2010]. Il periodo di trattamento variava da 9 a 24 settimane. Complessivamente, 6081 uomini con un'età media di 40,6 anni (range 18-82 anni) da 32 paesi sono stati arruolati con 4232 soggetti (69,6%) che hanno completato il loro studio (Tabella 2). Questo è il più grande database di efficacia e sicurezza per qualsiasi agente destinato al trattamento dell'EP.

I criteri del DSM-IV-TR e un IELT di base inferiore a 2 minuti sul 75% di almeno quattro eventi di rapporti sessuali sono stati utilizzati per arruolare i soggetti in quattro dei cinque studi di fase III [Buvat et al. 2009; McMahon et al. 2010; Pryor et al. 2006]. Lo IELT medio al basale era 0. 9 min per i soggetti complessivi. Tuttavia, il 58% dei soggetti ha soddisfatto anche i criteri ISSM per l'EP permanente [Porst et al. 2010]. I soggetti hanno riferito di aver avuto EP per una media di 15,1 anni, con il 64,9% dei soggetti classificati dallo sperimentatore come soggetti con EP permanente allo screening. Le caratteristiche demografiche e di base erano simili tra gli studi, consentendo l'analisi dei dati di fase III aggregati.

Le misurazioni dei risultati includevano il cronometro IELT, il profilo di eiaculazione precoce (PEP), uno strumento convalidato a quattro elementi auto-somministrato che include misure di controllo percepito sull'eiaculazione, soddisfazione per i rapporti sessuali, angoscia personale correlata all'eiaculazione, difficoltà interpersonali legate all'eiaculazione [Patrick et al. 2009], e la risposta del soggetto a un'impressione clinica globale multidimensionale del cambiamento (CGIC) nella domanda sull'EP: "Rispetto all'inizio dello studio, descriveresti il ​​tuo problema di eiaculazione precoce come molto peggiore, peggiore, leggermente peggiore, nessun cambiamento, leggermente meglio, meglio o molto meglio? '

Un'analisi dei dati aggregati di fase III conferma che la dapoxetina 30 e 60 mg ha aumentato lo IELT e ha migliorato i risultati di controllo riferiti dai pazienti (PRO), angoscia correlata all'eiaculazione, angoscia interpersonale e soddisfazione sessuale rispetto al placebo. I risultati di efficacia erano simili tra ciascuno dei singoli studi e per un'analisi aggregata, indicando che la dapoxetina è costantemente più efficace del placebo indipendentemente dalle caratteristiche demografiche del soggetto.

Gli aumenti dell'IELT medio medio (Tabella 2) sono stati significativamente maggiori con entrambe le dosi di dapoxetina rispetto al placebo a partire dalla prima dose del farmaco in studio (dapoxetina 30 mg, 2,3 min; dapoxetina 60 mg, 2. 7 min; placebo, 1,5 min; p <0,001 per entrambi) e in tutti i punti temporali successivi (tutti p <0,001). Alla settimana 12, l'IELT medio medio era aumentato a 3,1 e 3,6 minuti rispettivamente con dapoxetina 30 e 60 mg (rispetto a 1,9 minuti con placebo; p <0,001 per entrambi; Tabella 2).

Tuttavia, poiché l'IELT nei soggetti con EP è distribuito secondo uno schema positivamente asimmetrico, riportare gli IELT come medie aritmetiche può sovrastimare la risposta al trattamento e la media geometrica dell'IELT è più rappresentativa dell'effettivo effetto del trattamento [Waldinger et al. 2008]. La media geometrica dell'IELT è aumentata da circa 0,8 min al basale a 2,0 e 2,3 min rispettivamente con dapoxetina 30 e 60 mg (rispetto a 1,3 min con placebo; p <0,001 per entrambi). Inoltre, poiché i soggetti hanno una vasta gamma di valori IELT di base (0-120 s), riportare l'IELT medio grezzo alla fine dello studio può essere fuorviante suggerendo erroneamente che tutti i soggetti rispondano in tale misura. L'aumento di volte della media geometrica dell'IELT rispetto al basale è più rappresentativo del vero risultato del trattamento e deve essere considerato come lo standard universale contemporaneo per la segnalazione dell'IELT. Sono stati osservati aumenti geometrici medi IELT di 2,5 e 3,0 con dapoxetina 30 e 60 mg rispettivamente rispetto a 1,6 per il placebo (p <0,0001 per entrambi, Tabella 2). Gli aumenti di piega erano maggiori tra gli uomini con valori IELT basali molto brevi, suggerendo che la dapoxetina può essere un'utile opzione di trattamento per gli uomini con forme gravi di EP, inclusa l'eiaculazione anteportale. I soggetti con IELT medi al basale di 0,5-1,0 min e fino a 0,5 min hanno mostrato aumenti di 2,4 e 3,4 volte rispettivamente con dapoxetina 30 mg e 3,0 e 4,3 con dapoxetina 60 mg rispetto a 1,6 e 1,7, rispettivamente, con placebo.

Il disegno dello studio di fase III sulla dapoxetina era limitato dall'uso dei criteri del DSM-IV-TR e da un IELT di base inferiore a 2 minuti sul 75% di almeno quattro tentativi di rapporto sessuale e dall'arruolamento di uomini con EP acquisita e permanente. La definizione ISSM basata sull'evidenza di EP permanente non era stata sviluppata quando è stato sviluppato il programma di sperimentazione clinica di fase III [McMahon et al. 2008]. Nonostante queste limitazioni, la popolazione complessiva appare ragionevolmente rappresentativa della definizione ISSM di EP permanente (il 64,9% aveva un'EP permanente; il 58% aveva un IELT inferiore a 1 min). In un'analisi post hoc di cinque grandi studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo sulla dapoxetina nel contesto dei nuovi criteri ISSM, risultati simili sono stati osservati negli uomini con IELT fino a 1 min e fino a 0,5 min al basale [ McMahon e Porst, 2011]. Sono stati osservati aumenti di volte progressivamente maggiori con la diminuzione degli IELT medi al basale. Soggetti con IELT medi al basale di 1,5-2 min, 1-1,5 min, 0. 5-1 min e meno di 0,5 min hanno mostrato aumenti della piega media geometrica di 1,5, 1,6, 1,6 e 1,7, rispettivamente, con il trattamento con placebo; 2.2, 2.3, 2.4 e 3.4, rispettivamente, con dapoxetina 30 mg; e 2,6, 2,5, 3,0 e 4,3 con dapoxetina 60 mg. Questa analisi post hoc è limitata dall'applicazione retrospettiva della definizione ISSM di PE permanente a studi di intervento condotti in precedenza che utilizzavano criteri di inclusione / esclusione e endpoint di studio diversi. Tuttavia, il tentativo di approssimare i dati degli studi che arruolano una popolazione eterogenea di EP per tutta la vita e acquisita per la definizione ISSM di EP permanente è in qualche modo bilanciato dall'analisi post hoc pubblicata di recente della baseline di fase III della dapoxetina e dai dati sugli esiti del trattamento che suggeriscono che ci sono somiglianze sostanziali nello IELT basale, PRO e risposta alla dapoxetina tra le due sottopopolazioni PE [Porst et al. 2010].

Nel complesso, i soggetti hanno riportato miglioramenti significativi in ​​tutti gli elementi PEP con dapoxetina (p ≤ 0. 001 rispetto al placebo per tutti) ei risultati erano simili per gli uomini con valori IELT inferiori a 1 minuto al basale [McMahon et al. 2011]. Il controllo 'buono' o 'molto buono' dell'eiaculazione è stato segnalato da meno dell'1% tra i gruppi al basale ed è aumentato nella popolazione complessiva (26,2% con dapoxetina 30 mg e 30,2% con dapoxetina 60 mg contro 11,2% con placebo; p < 0,001 per entrambi) e tra gli uomini con valori IELT inferiori a 1 min al basale (19,7% con dapoxetina 30 mg e 26,0% con dapoxetina 60 mg rispetto al 7,2% con placebo; p <0,001 per entrambi) a 12 settimane (p <0,001 per entrambi; Tabella 2) [McMahon e Porst, 2011]. Allo stesso modo, la soddisfazione “ buona '' o “ molto buona '' del rapporto sessuale è stata segnalata da circa il 15,0% degli uomini nei gruppi al basale ed è aumentata nella popolazione generale (37,9% con dapoxetina 30 mg e 42,8% con dapoxetina 60 mg contro 24,4% con placebo; p <0,001 per entrambi) e tra gli uomini con valori IELT inferiori a 1 min al basale (32. 9% con dapoxetina 30 mg e 40,0% con dapoxetina 60 mg contro 32,9% con placebo; p <0,001 per entrambi) a 12 settimane (p <0,001 per entrambi; Tabella 2).

Mentre circa il 70% dei soggetti nei gruppi ha riferito “ abbastanza '' o “ estremamente '' per il loro livello di disagio personale correlato all'eiaculazione al basale, alla settimana 12 questo è sceso al 28,2% e al 22,2% con dapoxetina 30 e 60 mg, rispettivamente, rispetto al 41,9% con placebo (p <0,001 per entrambi; Tabella 2) e al 34,9% e 28,8% con dapoxetina 30 e 60 mg, rispettivamente, tra gli uomini con valori IELT inferiori a 1 min al basale che soddisfano i nuovi criteri ISSM ( contro il 50,7% con placebo, p <0,001) [McMahon e Porst, 2011].

Circa un terzo dei soggetti ha riferito "abbastanza" o "estremamente" per il loro livello di difficoltà interpersonale correlato all'eiaculazione al basale. Entro la settimana 12, questo è diminuito tra la popolazione complessiva al 16,0% e al 12,3% con dapoxetina 30 e 60 mg, rispettivamente (rispetto al 23,8% con placebo, p <0. 001) e al 17,7% e al 13,9% con dapoxetina 30 e 60 mg, rispettivamente, tra gli uomini con valori IELT inferiori a 1 min al basale (contro il 28,2% con placebo, p <0,001) (p <0,001 per entrambi; Tabella 2 ). Un numero significativamente maggiore di uomini che hanno ricevuto dapoxetina 30 o 60 mg ha riferito che la loro EP era almeno “ migliore '' alla settimana 12 (30,7% e 38,3%, rispettivamente, tra la popolazione complessiva e 25,2% e 34,9% per gli uomini con valori basale rispettivamente) rispetto al placebo (13,9% e 9,4% tra la popolazione complessiva e per gli uomini con valori IELT <1 min al basale, rispettivamente; p ≤ 0,05 per tutti) [McMahon e Porst, 2011].

Una percentuale significativamente maggiore di soggetti ha riferito che la loro EP era "migliore" o "molto migliore" alla settimana 12 con dapoxetina 30 (30,7%) e 60 mg (38,3%) rispetto al placebo (13,9%; p <0,001 per entrambi). Allo stesso modo, 62,1% e 71. Il 7% dei soggetti ha riferito che la loro EP era almeno "leggermente migliore" alla settimana 12 con dapoxetina 30 e 60 mg, rispettivamente, rispetto al 36,0% con placebo (p <0,001 per entrambi).

Diversi studi hanno riportato che gli effetti dell'EP sul partner sono parte integrante della comprensione dell'impatto dell'EP sull'uomo e sulla relazione sessuale [Byers e Grenier, 2003; McMahon, 2008; Metz e Pryor, 2000; Symonds et al. 2003]. Se l'EP deve essere considerato un disturbo che colpisce sia i soggetti che i loro partner, i partner PRO devono essere considerati misure importanti nel determinare la gravità dell'EP e gli esiti del trattamento. Le partner femminili hanno riferito la loro percezione del controllo dell'uomo sull'eiaculazione e la CGIC, la propria soddisfazione con i rapporti sessuali, difficoltà interpersonali e angoscia personale. Una percentuale significativamente maggiore di partner femminili ha riferito che il controllo dell'uomo sull'eiaculazione era 'buono' o 'molto buono' con dapoxetina 30 mg (26,7%) e 60 mg (34,3%) rispetto al placebo alla settimana 12 (11,9%; p <0,0001 per entrambi). Allo stesso modo, una percentuale significativamente maggiore di partner femminili ha riferito che l'EP dell'uomo era almeno “ migliore '' con dapoxetina 30 mg (27,5%) e60 mg (35,7%) rispetto al placebo (9,0%; p <0,001 per entrambi). Una percentuale maggiore di partner femminili ha riferito che la propria soddisfazione per il rapporto sessuale era 'buona' o 'molto buona' con dapoxetina 30 mg (37,5%) e 60 mg (44,7%) rispetto al placebo (24,0%; p <0,001 per entrambi). Infine, si sono verificate riduzioni significative sia del disagio personale correlato all'eiaculazione che delle difficoltà interpersonali nelle partner di sesso femminile di uomini trattati con dapoxetina 30 e 60 mg rispetto al placebo (p <0,001 per entrambi) [Buvat et al.